POTENT INHIBITION OF ANGIOGENESIS BY HYPOXIA-DEPENDENT NOVEL NITROIMIDAZOLE

缺氧依赖性新型硝基咪唑对血管生成的有效抑制

基本信息

项目摘要

In solid tumors, angiogenesis is essential for their continuous growth and metastasis. The inhibition of tumor angiogenesis by potent angiogenic inhibitors may be a useful therapeutic approach for preventing tumor growth and metastasis. To find a new potent angiogenic inhibitor, we focused the phenomenon of the initiation of angiogenesis that the hypoxic cells in tumor greatly produce the angiogenic factor such as vascular endothelial growth factor which stimulates the angiogenesis and thought to search for the compound available to attack hypoxic cells and to stop the production of angiogenic factors.We designed and synthesized 2-nitroimidazole derivatives named KIN compound, containing hydroxamic acid group in their side chain, because 2-nitroimidazole moiety easily incorporated into the hypoxic cells. We examined their antiangiogenic activities, using chick embryo chorioallantoic membrane (CAM). Among them tested, KIN-841 potently showed the angiogenic inhibition in dose-dependent manner. This compound inhibited the proliferation of endothelial cells under normoxia and hypoxia and prevented the production of angiogenic factor(s) by hypoxic tumor cells. KIN-841 suppressed tumor-induced angiogenesis in dorsal air sac (DAS) assay. For search for more potent inhibitor, we developed many KIN-841 derivatives and examined their antiangiogenic activities by CAM assay. KIN-861 was found to be a most potent inhibitor. KIN-861 inhibited the spontaneous lung metastasis of tumor-bearing mouse. These results suggested the compound like KIN-841 and KIN-861 that can inhibit angiogenesis in both normoxia and hypoxia may be a potent angiogenic inhibitor and anticancer agent.
在实体瘤中,血管生成对于其持续生长和转移是必不可少的。通过有效的血管生成抑制剂抑制肿瘤血管生成可能是预防肿瘤生长和转移的有用的治疗方法。为了寻找新的有效的血管生成抑制剂,我们针对肿瘤中缺氧细胞大量产生血管内皮生长因子等促血管生成因子,从而引发血管生成的现象,试图寻找能够攻击缺氧细胞,抑制血管生成因子产生的化合物,设计合成了2-硝基咪唑类化合物KIN化合物,在它们的侧链中含有异羟肟酸基团,因为2-硝基咪唑部分容易掺入到缺氧细胞中。我们用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)检测了它们的抗血管生成活性。其中,KIN-841以剂量依赖性方式有效地显示血管生成抑制。该化合物在常氧和缺氧条件下抑制内皮细胞的增殖,并阻止缺氧肿瘤细胞产生血管生成因子。KIN-841在背气囊(DAS)测定中抑制肿瘤诱导的血管生成。为了寻找更有效的抑制剂,我们开发了许多KIN-841衍生物,并通过CAM试验检测了它们的抗血管生成活性。KIN-861被发现是最有效的抑制剂。KIN-861对荷瘤小鼠自发性肺转移有抑制作用。这些结果表明,KIN-841和KIN-861等化合物在常氧和缺氧条件下均能抑制血管生成,可能是一种有效的血管生成抑制剂和抗癌剂。

项目成果

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Oikawa, T., et al.: "The proteasome is involved in angiogenesis"Biochim. Biophys. Res.Commun.. 246. 243-248 (1998)
Oikawa, T., et al.:“蛋白酶体参与血管生成”Biochim。
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Yamaji, T., et al.: "Anti-angiogenic acivity of a novel synthetic agents, 9a-fluoromedroxyprogesterone acetate"Cancer Lett.. 145. 107-114 (1999)
Yamaji,T.等人:“新型合成剂9a-氟甲羟黄体酮乙酸酯的抗血管生成活性”Cancer Lett.. 145. 107-114 (1999)
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Yamaji, T., Tsuboi, H., Murata, N., Uchida, M., Kohno, T., Sugino, E., Hibino, S., Shimamura, M., Oikawa, T.: "Anti-angiogenic activity of a novel synthetic agents, 9α-fluoromedroxyprogesterone acetate."Cancer Lett.. 145. 107-114 (1999)
Yamaji, T.、Tsuboi, H.、Murata, N.、Uchida, M.、Kohno, T.、Sugino, E.、Hibino, S.、Shimamura, M.、Oikawa, T.:“抗血管生成活性新型合成剂 9α-氟甲羟孕酮醋酸酯的制备。”Cancer Lett.. 145. 107-114 (1999)
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Oikawa, T., Sasaki, T., Nakamura, M., Shimamura, M., Tanahashi., N., Omura, S., and Tanaka, K.: "The proteasome is involved in angiogenesis"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 246. 243-248 (1998)
Oikawa, T.、Sasaki, T.、Nakamura, M.、Shimamura, M.、Tanahashi., N.、Omura, S. 和 Tanaka, K.:“蛋白酶体参与血管生成”Biochem。
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Yamaji, T., et al.: "Anti-angiogenic activity of a novel synthetic agents, 9a-fluoromedroxyprogesterone acetate"Cancer Lett.. 145. 107-114 (1999)
Yamaji,T.等人:“新型合成剂9a-氟甲羟孕酮乙酸酯的抗血管生成活性”Cancer Lett.. 145. 107-114 (1999)
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