放射線発がんにおけるDNA障害チェックポイント機構の役割

分裂酵母において様々なチェックポイント機構に重要な役割を果たしていると考えられているChk1およびCds1の哺乳動物細胞における作用機構を解明するために、hChk1およびhCDS1の各細胞周期チェックポイントおよびスピンドルチェックポイントでリン酸化を受け、またCds1がDNA障害チェックポイントにおいてリン酸化を受けて活性化されることが明らかとなった。興味あることにCds1の発現は野生型p53により負に制御されており、p53欠損ガン細胞における抗ガン剤耐性に役割を果たしていると予想された。一方、Chk1のノックアウトマウスの解析から、Chk1は初期胚の発生に必要不可欠であり、Chk1-/-マウス卵はDNA複製チェックポイント機構の欠損によると思われる、異常微小核が認められた。このChk1-/-マウスは胎生期E3.5日ほどから異常が見られ、子宮内に着床はするもののほとんど胎児由来の細胞増殖を認めなかった。また、Chk1-/-マウス卵は、DNA障害に反応した細胞周期停止を起こさず、DNA障害チェックポイント機構にも異常が認められた。現在、Cds1ノックアウトマウスはES細胞内へのターゲティングベクターの導入が終わり、薬剤選択中である。さらに、DNA障害チェックポイント活性化時におけるアポトーシス回避の分子機構を明らかにする新規キナーゼを同定した。さらにこのキナーゼは様々な増殖因子依存的に活性化されて、NF-kBの活性化制御の中心をなすIKK複合体を活性化することを明らかにした。

分裂酵母において様々なチェックポイント機構に重要な役割を果たしていると考えられているChk1およびCds1の哺乳動物細胞における作用機構を解明するために、hChk1およびhCDS1の各細胞周期チェックポイントおよびスピンドルチェックポイントでリン酸化を受け、またCds1がDNA障害チェックポイントにおいてリン酸化を受けて活性化されることが明らかとなった。興味あることにCds1の発現は野生型p53により負に制御されており、p53欠損ガン細胞における抗ガン剤耐性に役割を果たしていると予想された。一方、Chk1のノックアウトマウスの解析から、Chk1は初期胚の発生に必要不可欠であり、Chk1-/-マウス卵はDNA複製チェックポイント機構の欠損によると思われる、異常微小核が認められた。このChk1-/-マウスは胎生期E3.5日ほどから異常が見られ、子宮内に着床はするもののほとんど胎児由来の細胞増殖を認めなかった。また、Chk1-/-マウス卵は、DNA障害に反応した細胞周期停止を起こさず、DNA障害チェックポイント機構にも異常が認められた。現在、Cds1ノックアウトマウスはES細胞内へのターゲティングベクターの導入が終わり、薬剤選択中である。さらに、DNA障害チェックポイント活性化時におけるアポトーシス回避の分子機構を明らかにする新規キナーゼを同定した。さらにこのキナーゼは様々な増殖因子依存的に活性化されて、NF-kBの活性化制御の中心をなすIKK複合体を活性化することを明らかにした。