チェックポイントキナーゼによる晩発型個体発ガン抑制機構の解明

阐明检查点激酶抑制晚发个体癌发生的机制

• 批准号: 20012045
• 负责人: 中西 真
• 金额: $ 7.94万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012045/
• 关键词: 癌; 遺伝子; シグナル伝達; ゲノム; 核酸

本研究の最終目標は、チェックポイントキナーゼ群が個体レベルにおいて発ガン防御機構に役割を果たしているかどうかを明らかにし、その分子機構を解明することにある。具体的には、チェックポイントに部分不全を示すChk1へテロマウスとアポトーシスに機能不全があるChk2ホモ欠失マウスを交配し、Chk1^<+/->Chk2^<-/->マウスを作製して、発ガン傾向およびその病態を解析した。Chk1およびChk2単独の変異マウスは野生型と比較して高発ガン性を全く示さないが、Chk1/Chk2二重変異マウスは野生型マウスに比較して、高率に遅発性のガンを発症した。ガンの組織学的解析から、多くはB細胞悪性リンパ腫であったが、肺ガン、あるいは軟部組織腫瘍等も見られ、マウス自然発ガンに見られる発ガン組織型とほぼ同じであった。具体的には、生後20ヶ月において野生型マウスでは全くガン発症を認めなかったが、Chk1^<+/->Chk2^<-/->マウスでは70%に、Chk1^<+/->Chk2^<+/->でも40%にガン発症を認めた。さらに、これらマウスで見られる高発ガン性の原因を明らかにする目的で、マウス胎児繊維芽細胞の解析を行った。Chk1へテロ欠失変異は、細胞周期チェックポイント異常、とりわけDNA損傷に反応したG2/M期停止の部分異常を示した。一方、Chk2の完全欠失はDNA損傷に反応したアポトーシス誘導不全をきたすことが明らかとなった。Chk2完全欠失はDNA損傷修復異常も示した。DNA損傷に反応したG1/S期停止には、Chk1およびChk2の両方が協調的にCdc25Aタンパク質の量を制御することで機能していることが分かった。興味深いことに、Chk1/Chk2二重変異マウスはゲノムストレス非存在下においてもDNA損傷の蓄積と、p53タンパク質の誘導が認められ、チェックポイントキナーゼ群の機能欠失は細胞周期進行に伴い突発的なDNA損傷を誘導すると考えられた。しかしながら、発ガン防御に重要な役割を果たしているDNA損傷に反応した早期細胞老化誘導はChk1^<+/->Chk2^<-/->マウスの胎児繊維芽細胞で維持されていた。これらの結果は、世界で初めてチェックポイントキナーゼ群が個体レベルで突発的発ガンの防御に機能を果たしていることを明らかにしたものである。

This study の ultimate goal は, チ ェ ッ ク ポ イ ン ト キ ナ ー ゼ group of individual が レ ベ ル に お い て 発 ガ ン defense agency に "を cut fruit た し て い る か ど う か を Ming ら か に し, そ の molecular institutions を interpret す る こ と に あ る. Specific に は, チ ェ ッ ク ポ イ ン ト に part insufficiency を shown す Chk1 へ テ ロ マ ウ ス と ア ポ ト ー シ ス に insufficiency が あ る Chk2 ホ モ owe lost マ ウ ス を し, mating Chk1 ^ < + / - > Chk2 ^ < - / - > マ ウ ス を cropping し て, 発 ガ ン tendency お よ び そ の pathological を parsing し た. Chk1 お よ び Chk2 単 の alone - different マ ウ ス は wild-type と compare し て high 発 ガ ン sex を く and shown all さ な い が, Chk1 / Chk2 double - different マ ウ ス は wild-type マ ウ ス に compare し て, high rate of に 遅 発 sex の ガ ン を 発 disease し た. ガ ン の histologic analysis か ら, multiple く は B cell 悪 リ ン パ swollen で あ っ た が, lung ガ ン, あ る い は soft department organization swollen sores etc も see ら れ, マ ウ ス natural 発 ガ ン に see ら れ る 発 ガ ン tissue と ほ ぼ with じ で あ っ た. Specific に は, 20 ヶ month after birth に お い て wild-type マ ウ ス で は full く ガ ン 発 disease を recognize め な か っ た が, Chk1 ^ < + / - > Chk2 ^ < - / - > マ ウ ス で は 70% に, Chk1 ^ < + / - > Chk2 ^ < + / - > で も 40% に ガ ン 発 disease を recognize め た. さ ら に, こ れ ら マ ウ ス で see ら れ る high 発 ガ ン sex の reason を Ming ら か に す る purpose で, マ ウ ス tire where 繊 d bud cell line analytical を の っ た. Chk1 へ テ ロ owe - different は, cell cycle チ ェ ッ ク ポ イ ン ト abnormalities, と り わ け DNA damage に anti 応 し た G2 / M phase stop の some abnormal を shown し た. Side, Chk2 の completely lost owe は DNA damage に anti 応 し た ア ポ ト ー シ ス induced insufficiency を き た す こ と が Ming ら か と な っ た. Complete deficiency of Chk2 た abnormal DNA damage repair た. DNA damage に anti 応 し た G1 / S phase stop に は, Chk1 お よ び Chk2 の struck party が coordination に Cdc25A タ ン パ ク quality の quantity を suppression す る こ と で function し て い る こ と が points か っ た. Takes deep い こ と に, Chk1 / Chk2 double - different マ ウ ス は ゲ ノ ム ス ト レ ス the presence of に お い て の accumulation と も DNA damage, p53 タ ン パ ク qualitative の induced が recognize め ら れ, チ ェ ッ ク ポ イ ン ト キ ナ ー ゼ group の mechanism owe は cell cycle of に companion い tu 発 な DNA damage induced す を る と exam え ら れ た. し か し な が ら, 発 ガ ン defense に important な "を cut fruit た し て い る DNA damage に anti 応 し た early aging cells induced は Chk1 ^ < + / - > Chk2 ^ < - / - > マ ウ ス の tire where 繊 d で bud cells さ れ て い た. は こ れ ら の results, the early で め て チ ェ ッ ク ポ イ ン ト キ ナ ー ゼ group of individual が レ ベ ル で by 発 発 ガ ン の defense function of に を fruit た し て い る こ と を Ming ら か に し た も の で あ る.

项目成果

Disruption of the novel gene fad14 causes rapid postnatal death and attenuation of cell prohferation, adhesion, spreading and miation

新基因 fad14 的破坏导致出生后快速死亡以及细胞增殖、粘附、扩散和迁移的减弱

• 发表时间: 2009
• 期刊: Exp-Cell Res. 315
• 作者: Nishizuka;M.
• 通讯作者: M.

DBA損傷部位への適切なdNTP供給機構

适当的 dNTP 递送机制至 DBA 损伤部位

• 发表时间: 2009
• 作者: Soda M;et.al.;T. Tsuzuki;中西真
• 通讯作者: 中西真

Casein kinase II is required for the spindle assembly checkpoint byregulatingMad2p in fission yeast

通过调节裂殖酵母中的 Mad2p，酪蛋白激酶 II 是纺锤体组装检查点所必需的

• 发表时间: 2009
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun
• 作者: Shimada M;Yamamoto A;Murakami-Tonami Y;Nakanishi M;Yoshida T;Aiba H;Murakami H.
• 通讯作者: Murakami H.

DNA損傷応答における新たなヒストン修飾H3-T11のリン酸化を介した転写制御

DNA 损伤反应中新型组蛋白修饰 H3-T11 磷酸化的转录调控

• 发表时间: 2008
• 作者: Kuniba;et al.;中西 真
• 通讯作者: 中西 真

Peroxisome prohfbrator-activated receptor-gamma and growth inhibition by its ligands in prostate cancer

前列腺癌中过氧化物酶体前体激活受体-γ及其配体的生长抑制

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cancer Detect Prev. 32
• 作者: Nagata;D.
• 通讯作者: D.