細胞周期チェックポイント異常による発ガンの分子機構

细胞周期检查点异常致癌的分子机制

• 批准号: 12213118
• 负责人: 中西 真
• 金额: $ 3.65万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213118/
• 关键词: 細胞周期; チェックポイント; Cdc25; Chk1; Cds1; Cdc2; 細胞分裂; DNA傷害

1.Chk1ノックアウトマウスの作製と解析Chk1ヘテロ(Chk1^<+/->)マウスは見かけ上明らかな異常を認めなかったが、Chk1^<1/1>マウスは胎生7.5日(E7.5)以前に致死であることがわかった。E3.5の桑実胚の解析から、胚内部の増殖の盛んな細胞に凝集して断片化した多数の微小核を認めた。また、Chk1^<-/->胚における細胞死の少なくとも一部はアポトーシスによるものであると思われた。Chk1^<+/+>あるいはChk1^<+/->胚においてはX線や紫外線、あるいはアフィディコリン処理によりMI値が大きく減少した。しかしながら、Chk1^<-/->胚ではMI値は未処理のものと同程度であった。これらの知見は、Chk1^<-/->胚においては、DNA傷害や複製阻害に反応したG2期での細胞周期停止機構が完全に損なわれており、Chk1がG2チェックポイント制御に必須な遺伝子であることを示していると考えられた。2.Cds1(Chk2)ノックアウトマウスの作製と解析Cds1(Chk2)ノックアウトマウスの胎生期での死亡は認められず、見かけ上明らかな異常を認めなかった。さらに、MEF細胞の解析からCds1(Chk2)-/-細胞はDNA傷害あるいは複製阻害に反応したG2期停止にほとんど異常を認めなかった。しかしながら、DNA傷害に反応したp53タンパク質の安定化と、それにともなうアポトーシス誘導が損なわれていた。これらの知見から、細胞内においてp53を介してアポトーシスを制御するキナーゼであると考えられた。

1. Chk1 E3.5 Analysis of morula embryos, aggregation of cells, fragmentation and recognition of most micronuclei Chk1^<-/-> The cell is dead. Chk1^<+/+> Chk1^<+/->しかしながら、Chk1^<-/->胚ではMI値は未処理のものと同程度であった。The cell cycle arrest mechanism in G2 phase is completely damaged. Chk1 2. Cds1 (Chk2) MEF cell analysis Cds1(Chk2)-/-cell DNA damage, replication inhibition, G2 phase arrest, abnormal recognition. DNA damage is caused by the presence of a protein that is stable in nature. This is the first time I've ever seen one.

项目成果

Fuse,T.: "p27^<Kip1> expression by contact inhibition as a prognostic index of human glioma."J.Neurochem.. 74. 1393-1399 (2000)

Fuse,T.：“接触抑制的 p27^<Kip1> 表达作为人类神经胶质瘤的预后指标。”J.Neurochem.. 74. 1393-1399 (2000)

Yamamoto,A.: "Cyclin E as a coactivator of the androgen receptor."J.Cell Biol.. 150. 873-879 (2000)

Yamamoto,A.：“细胞周期蛋白 E 作为雄激素受体的共激活剂。”J.Cell Biol.. 150. 873-879 (2000)

Ogawa,K.: "A berrant expression of p27Kip1 is associated with malignant transformation of the rat urinary bladder epithelium"Carcinogenesis. 21. 117-121 (2000)

Okawa,K.：“p27Kip1 的异常表达与大鼠膀胱上皮细胞的恶性转化有关”致癌作用。

Takahashi,H.: "Cdk4 activation is dependent on the subunit rearrangement in the complexes."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 388-393 (2000)

Takahashi,H.：“Cdk4 激活取决于复合物中的亚基重排。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 388-393 (2000)

Satoh,T.: "Facilitatory roles of nevel compounds designed from cyclopentenone prostaglandins on neurie outgrowth -promoting acitivities of nerve growth factor."J.Neurochem.. 75. 1092-1102 (2000)

Satoh,T.：“由环戊烯酮前列腺素设计的新化合物对神经生长因子的促进神经生长活性的促进作用。”J.Neurochem.. 75. 1092-1102 (2000)