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細胞周期チェックポイント異常による発ガンの分子機構

细胞周期检查点异常致癌的分子机制

基本信息

批准号：
12213118
负责人：
中西真
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213118/
关键词：
細胞周期チェックポイント Cdc25 Chk1 Cds1 Cdc2 細胞分裂 DNA傷害

项目摘要

1.Chk1ノックアウトマウスの作製と解析Chk1ヘテロ(Chk1^<+/->)マウスは見かけ上明らかな異常を認めなかったが、Chk1^<1/1>マウスは胎生7.5日(E7.5)以前に致死であることがわかった。E3.5の桑実胚の解析から、胚内部の増殖の盛んな細胞に凝集して断片化した多数の微小核を認めた。また、Chk1^<-/->胚における細胞死の少なくとも一部はアポトーシスによるものであると思われた。Chk1^<+/+>あるいはChk1^<+/->胚においてはX線や紫外線、あるいはアフィディコリン処理によりMI値が大きく減少した。しかしながら、Chk1^<-/->胚ではMI値は未処理のものと同程度であった。これらの知見は、Chk1^<-/->胚においては、DNA傷害や複製阻害に反応したG2期での細胞周期停止機構が完全に損なわれており、Chk1がG2チェックポイント制御に必須な遺伝子であることを示していると考えられた。2.Cds1(Chk2)ノックアウトマウスの作製と解析Cds1(Chk2)ノックアウトマウスの胎生期での死亡は認められず、見かけ上明らかな異常を認めなかった。さらに、MEF細胞の解析からCds1(Chk2)-/-細胞はDNA傷害あるいは複製阻害に反応したG2期停止にほとんど異常を認めなかった。しかしながら、DNA傷害に反応したp53タンパク質の安定化と、それにともなうアポトーシス誘導が損なわれていた。これらの知見から、細胞内においてp53を介してアポトーシスを制御するキナーゼであると考えられた。

1. Chk1 ノックアウトマウスの的综合とChk1ヘテロ(Chk1^<+/->)マウスは见かけ上明らかなAbnormal を recognize めなかったが, Chk1^<1/1>マウスはbirth 7.5 days ago (E7.5), であることがわかった. The analysis of E3.5 mulberry embryo, the proliferation of cells inside the embryo, the agglutination of cells, the fragmentation of many micronuclei, and the identification of many micronuclei.また、Chk1^<-/->Embryoにおける Cell Deathの小なくとも一はアポトーシスによるものであると思われた. Chk1^<+/+>あるいはChk1^<+/->EmbryoにおいてはX-rayやUltraviolet rays, あるいはアフィディコリン treatment, によりMI〤が大きく reduce した.しかしながら、Chk1^<-/->Embryo ではMI値はUnprocessed のものとThe same degree of であった.これらの知见は、Chk1^<-/->Embryo においては、DNA damage やreplication inhibition にreaction したG2 phase でのcell cycle arrest mechanismがcomplete damageなわれており、Chk1がG2チェックポイントThe control must be controlled by the control method. 2.Cds1(Chk2)ノックアウトマウスの Production and AnalysisCds1(Chk2)ノックアウトマウスのnatal period での死は cognize められず, see かけ上明らかな abnormal をcognize めなかった.さらに、MEF cells analysis からCds1(Chk2)-/- cells はDNA damage あるいはreplication inhibition にreaction したG2 phase cessation にほとんど abnormality をidentification めなかった.しかしながら、DNA damage に濜したp53タンパク性の安Settling, それにともなうアポトーシスinducing damage なわれていた.これらの知见から, intracellular においてp53を开してアポトーシスをcontrol するキナーゼであると卡えられた.