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ヒストンH3-T11リン酸化による遺伝子発現制御とヘテロクロマチン形成の解析

组蛋白 H3-T11 磷酸化的基因表达调控和异染色质形成分析

基本信息

批准号：
20052025
负责人：
中西真
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20052025/
关键词：
遺伝子癌シグナル伝達ゲノム核酸

项目摘要

本研究はピストンH3-T11のリン酸化が細胞周期関連遺伝子の発現クロマチン修飾を介した恒常的細胞周期停止機構を明らかにする目的で実施された。具体的に下記の研究成果を得た。1. ヒストンH3-T11を脱リン酸化する酵素として阻害剤を用いた研究からDNA損傷に反応したH3-T11の脱リン酸化を触媒する酵素がPP1である可能性が示唆された。また、この結果はPP1をsiRNA法にてノックダウンすることによっても証明された。2. PP1フォスファターゼには複数のアイソフォームが存在することが知られているが、H3-T11の脱リン酸化にはPP1ガンマーが特異的に関与することがアイソフォーム特異的なsiRNA法により明らかにした。3. DNA損傷に応答したPP1ガンマーの活性化機構について、ATR-Chk1経路が活性化された結果、Cdk活性が抑制されPP1ガンマー分子のT311が脱リン酸化されることで活性化されることを明らかにした。4. Cdk依存的なリン酸化以外にPP1ガンマー活性を制御する因子がNIPP1であることを同定した。MPP1とPP1ガンマーとの結合はDNA損傷に反応して解離することも明らかになった。5. DNA損傷に反応したE2F標的遺伝子の発現抑制は、E2Fプロモータ上でのChk1-GCN5複合体とPP1ガンマーHDAC3-pRb複合体の動的な置き換わりにより制御されていることが明らかとなった。これらの研究成果より、DNA損傷に応答した細胞増殖関連遺伝子の発現抑制の分子機構が明らかになり、早期細胞老化誘導機構解明への手がかりが得られたものと思われる。

The aim of this study was to clarify the role of H3-T11 in the development of cell cycle-related genes and to mediate the development of a constant cell cycle arrest mechanism. Specific research results are recorded below. 1. H3-T11 deacidifying enzyme is used to study the possibility of PP1 as a catalyst for DNA damage. The results showed that PP1 siRNA could be used to detect the presence of PP1. 2. PP1-T11 is the most important gene in the human genome, and it is the most important gene in the genome. 3. DNA damage caused by PP1 activation mechanism, ATR-Chk1 pathway activation, Cdk activity inhibition, PP1 activation mechanism, T311 activation mechanism, and Cdk activation mechanism. 4. CDK-dependent acidification of PP1 and PP2 MPP1 and PP1 are bound to DNA damage. 5. The inhibition of the occurrence of E2F-targeted genes in response to DNA damage is clearly controlled by the interaction between the Chk1-GCN5 complex and the PP1 HDAC3-pRb complex on the E2F molecule. The results of this research show that DNA damage is responsible for the development of molecular mechanisms that inhibit the expression of genes associated with cell proliferation, and early cell aging induction mechanisms are responsible for the development of molecular mechanisms.