補助シグナル分子遺伝子発現系を用いた抗癌免疫系増強法の開発

利用辅助信号分子基因表达系统开发抗癌免疫系统增强方法

• 批准号: 11140201
• 负责人: 上出 利光
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140201/
• 关键词: 補助シグナル分子; B7-1; CTLA4; 転移; 生存曲線; 腫瘍免疫

自然転移能の高いマウス骨肉腫細胞株に補助シグナル分子の遺伝子を導入することにより、抗腫瘍免疫反応の増強を試みた。補助シグナル分子としては、B7-1、B7-1a、B7-2を用いた。B7-1とB7-2は、腫瘍に遺伝子導入することにより、宿主の抗腫瘍免疫反応を高めることは報告されている。しかし、B7-1、B7-2分子は活性化T細胞上に発現するCTLA4分子とも結合し、T細胞に抑制性シグナル伝達する。B7-1aはB7-1の選択的スプライシング産物であり、抑制性シグナルを伝達するCTLA4に対して、B7-1、B7-2より親和性が著明に低下している。LM8を同系マウス皮下に接腫すると、6週目で多くの肺転移を形成する。B7遺伝子導入株においては、いずれも腫瘍増殖および6週目での肺移転数は著明に減少した。B7分子群の中で、B7-1aはB7-1、B7-2に比し有意に肺転移数、増殖を抑制した。しかし最終的に生存率および生存曲線を比較したところ、B7-1とB7-1a群で有意差は認められなかった。これはB-1aはB7-1に比較してCTLA4に対する親和性が低いものの、結合力が存在するため結果的にCTLA4を介した抑制性シグナルをT細胞に導入するためと考えられた。そこで遺伝子導入と抗CTLA4抗体の併用療法を試みた。抗CTLA4抗体投与はLM8に対しては全く効果を示さなかったが、B7-1遺伝子導入株接腫後、0、3、6日の3回、1匹あたり100μg投与することにより、遺伝子導入単独療法に比して著明な抗腫瘍効果を示し、腫瘍増大の抑制、肺転移数の減少をきたした。最終的な生存率、生存期間の延長をもたらすか否か、さらにはB7-1a遺伝子導入と抗CTLA4抗体の併用療法について引き続き検討中である。

Natural migration of high molecular weight osteoma cell lines to enhance the immune response to cancer B7-1, B7 -1a and B7-2 are used in the middle of the molecule. B7-1, B7-2, and B7 - 2 are the first to introduce tumor suppressor genes into the host. B7-1 and B7-2 molecules are expressed on activated T cells, binding to CTLA4 molecules, and inhibitory expression on T cells. B7 -1a has significantly lower affinity for CTLA4, B7-1 and B7-2 than B7-1. LM8 is a syngeneic strain with multiple lung metastases. B7 gene introduced into the plant, the number of lung metastases decreased after 6 weeks. B7 -1a and B7 - 1 are the two most important molecules in the B7 family. The final survival rate was compared with the survival curve of B7-1 and B7 -1a. B-1a has low affinity and binding ability. The introduction of anti-CTLA4 antibodies into the genome and the combination therapy were tested. Anti-CTLA4 antibody was administered to LM8 for 3 cycles on days 0, 3 and 6 after inoculation with B7-1 gene introduction strain. The results showed that anti-CTLA4 antibody could inhibit tumor growth and lung metastasis. The final survival rate, survival duration extension, B7-1a gene introduction and anti-CTLA4 antibody combination therapy are discussed.

项目成果

Y. Katagiri: "CD44 variants but not CD44s cooperate with β1-containing integrins to permit cells to bind to osteopontin independently of arginine-glycine-aspartic acid, thereby stimulating cell motility and chemotaxis"Cancer Res.. 59(1). 219-226 (1999)

Y. Katagiri：“CD44 变体而非 CD44 与含有 β1 的整联蛋白配合，允许细胞独立于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸与骨桥蛋白结合，从而刺激细胞运动和趋化性”Cancer Res.. 59(1)。 226（1999）

N.Aoki: "Potentiation of anti-tumor immune responses by introduction of B7 genes into tumors"Gann Monograph on Cancer Res.. 48. 139-149 (1999)

N.Aoki：“通过将 B7 基因引入肿瘤来增强抗肿瘤免疫反应”Gann Monograph on Cancer Res.. 48. 139-149 (1999)

S.Chikuma: "Janus kinase 2 is associated with a box 1-like motif and phsphorylates a critical tyrosine residue in the cytoplasmic region of cytotoxic T lymphocyte associated molecule-4"J.Cell.Biochem.. (in press).

S.Chikuma：“Janus 激酶 2 与 box 1 样基序相关，并磷酸化细胞毒性 T 淋巴细胞相关分子 4 细胞质区域中的关键酪氨酸残基”J.Cell.Biochem..（正在出版）。

N. Shijubo: "Vascular andothelial growth factor and osteopontin in stage I lung adenocarcinoma"Am. J. Respir. Crit. Care. Med.. 160(4). 1269-1273 (1999)

N. Shijubo：“I 期肺腺癌中的血管内皮生长因子和骨桥蛋白”Am。

M.Takiguchi: "CTLA4IgG gene delivery prevents autoantibody production and lupus nephritis in MRL/1pr mice"Life Science. 66(11). 991-1001 (2000)

M.Takiguchi：“CTLA4IgG 基因传递可预防 MRL/1pr 小鼠的自身抗体产生和狼疮性肾炎”生命科学。