哺乳動物における分子シャペロンの活性発現機構

哺乳动物分子伴侣活性表达机制

基本信息

批准号：
11153201
负责人：
伊藤英晃
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11153201/
关键词：
分子シャペロン熱ショック蛋白質ストレス蛋白質 HSP

项目摘要

生命のセントラルドグマの最終ステップ、すなわち新規合成蛋白質や、高次構造の変化によって生理機能が低下した蛋白質固有の正しいフォールディングに関しては、原核生物においてはGroEL/GroES(HSP60/HSP10)が重要な役割をすることが多数報告されている。一方、真核生物、特に高等哺乳類の蛋白質のフォールディングに関しては、まだ十分には解析されていない。哺乳類の分子シャペロンHSP90やHSP70が免疫抑制剤のサイクロスポリンやFK506等の間接、または直接のイムノフィリンとして機能することが報告されているが、哺乳類のHSP60は免疫抑制剤ミゾリビンと特異的に結合し、HSP60のシャペロン活性を抑制することを報告した(業績1)。HSP60もイムノフィリンとして機能することを示唆した初めての報告である。また、HSP90のシャペロン活性発現部位はN末端とC末端2カ所に独立して存在し、このうちN末端部位はATP依存型であり、抗癌剤のジェルダナマイシンによって特異的に抑制されることが報告されている。C末端側部位はATP非依存型であり、抗癌剤の1種であるシスプラチンが特異的に結合し、シャペロン活性を抑制することを報告した(業績2)。HSP90のシャペロン活性は独立した2カ所において発現され、各々異なった抗癌剤によって特異的に抑制される機構を初めて報告した。また、組み替えDNAを用いて細胞にHSP72を高発現させた細胞株を作成し、虚血やシスプラチンの細胞毒性を解析した結果、コントロール群はほぼ死滅する条件下でHSP72を高発現させた細胞は生存しており、細胞にとって有害な環境下においてHSP72が細胞保護効果を有することを報告した(業績3)。さらに、各種疾患モデル動物を用いて分子シャペロンの変動等を報告した(業績4-6)。

许多报道称，与生命中心教条的最后一步有关的凹槽/凹槽（HSP60/HSP10）在原核生物中起着重要作用，即新型合成蛋白和蛋白质特异性蛋白的正确折叠，由于较高的顺序构造而导致的生理功能降低了蛋白质特异性蛋白质。另一方面，尚未对真核生物（尤其是较高哺乳动物）中蛋白质的折叠进行折叠。据报道，哺乳动物分子伴侣HSP90和HSP70充当间接或直接免疫蛋白，例如免疫抑制剂环孢菌素和FK506，但我们报道了哺乳动物HSP60特别结合了免疫抑制剂米唑胺和抑制chaperone hssp60（chaperes sssp60）（privesting）的活动（procivation）。这是第一个表明HSP60也充当免疫蛋白酶的报告。此外，Hsp90的活性伴侣表达位点独立存在于N末端和C端，其N末端依赖于ATP，据报道抗癌剂Geldanamycin特异性抑制。 C末端部位是非ATP独立的，我们报告说，抗癌药之一是顺铂，特异性结合以抑制伴侣活性（职业2）。我们首次报告了一种机制，该机制在两个独立部位表达HSP90的伴侣活性，每个部位都特别抑制了不同的抗癌药物。此外，我们使用重组DNA在细胞中创建了一个细胞系，并分析了缺血和顺铂细胞毒性。我们报告说，HSP72高表达的细胞在几乎杀死对照组的条件下还活着，并且HSP72在对细胞有害的环境中具有细胞保护作用（职业3）。此外，我们报告了使用各种疾病模型动物的分子伴侣变化（成就4-6）。