細胞内蛋白質品質管理システムによる免疫制御機構の解明

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(1)細胞内在性ポリアミンがHSP70依存性ペプチド輸送を阻害し,抗原提示を抑制することを見出した.癌細胞は正常細胞よりも細胞内ポリアミンレベルが高く、膵癌細胞株のポリアミン濃度を低下させると,細胞障害性T細胞感受性が高まることが判明した。このことから細胞内ポリアミンはHSP70の機能を抑制し、癌細胞の免疫逃避に関与していると考えられた。(2)HSP90と抗原ペプチドの複合体は,細胞表面の受容体を介して効率よく樹状細胞に取りこまれ,抗原特異的T細胞を活性化することを見出した.このようなストレス蛋白質を介する外来抗原の取込みと抗原提示はendosomeを介するがlysosomeやTAPには依存しないことを見出した.HSPを用いた癌免疫賦活化について研究している。(3)小胞体に局在する新規HSP40ファミリー分子の遺伝子クローニングを行ない,その発現と機能について解析した.ERdj3は細胞のベロ毒素耐性を高め、毒素の細胞内輸送や分解に関与していると考えられた。ERdj4には小胞体ストレス応答性が認められ,これら2つのHSP40ファミリーは小胞体内でそれぞれ異なった品質管理を担っていると考えられた。(4)アルツハイマー病における病因蛋白ベータアミロイド蛋白(Aβ)の産生と分解について解析し、Aβ蛋白の産生がプロテアゾーム阻害剤の存在下で増加し、細胞内でポリユビキチン化されていることを証明した.このことは、Aβ蛋白が小胞体から細胞質へ転送され分解を受けていることを示唆しており、アルツハイマー病の病態形成に小胞体蛋白品質管理システムや細胞内プロテアゾーム系の機能低下が密接に関わっていることが示唆された.(5)廃用性筋萎縮モデルを作成し、筋萎縮の病態形成にユビキチン依存性蛋白分解亢進が関与していることを見出した。