細胞内蛋白質品質管理システムによる免疫制御機構の解明

通过细胞内蛋白质质量控​​制系统阐明免疫控制机制

• 批准号: 14037259
• 负责人: 鳥越 俊彦
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14037259/
• 关键词: 熱ショック蛋白質; 分子シャペロン; 小胞体ストレス; ポリアミン; 抗原提示; ベータアミロイド蛋白; 癌免疫; ユビキチン

(1)細胞内在性ポリアミンがHSP70依存性ペプチド輸送を阻害し,抗原提示を抑制することを見出した.癌細胞は正常細胞よりも細胞内ポリアミンレベルが高く、膵癌細胞株のポリアミン濃度を低下させると,細胞障害性T細胞感受性が高まることが判明した。このことから細胞内ポリアミンはHSP70の機能を抑制し、癌細胞の免疫逃避に関与していると考えられた。(2)HSP90と抗原ペプチドの複合体は,細胞表面の受容体を介して効率よく樹状細胞に取りこまれ,抗原特異的T細胞を活性化することを見出した.このようなストレス蛋白質を介する外来抗原の取込みと抗原提示はendosomeを介するがlysosomeやTAPには依存しないことを見出した.HSPを用いた癌免疫賦活化について研究している。(3)小胞体に局在する新規HSP40ファミリー分子の遺伝子クローニングを行ない,その発現と機能について解析した.ERdj3は細胞のベロ毒素耐性を高め、毒素の細胞内輸送や分解に関与していると考えられた。ERdj4には小胞体ストレス応答性が認められ,これら2つのHSP40ファミリーは小胞体内でそれぞれ異なった品質管理を担っていると考えられた。(4)アルツハイマー病における病因蛋白ベータアミロイド蛋白(Aβ)の産生と分解について解析し、Aβ蛋白の産生がプロテアゾーム阻害剤の存在下で増加し、細胞内でポリユビキチン化されていることを証明した.このことは、Aβ蛋白が小胞体から細胞質へ転送され分解を受けていることを示唆しており、アルツハイマー病の病態形成に小胞体蛋白品質管理システムや細胞内プロテアゾーム系の機能低下が密接に関わっていることが示唆された.(5)廃用性筋萎縮モデルを作成し、筋萎縮の病態形成にユビキチン依存性蛋白分解亢進が関与していることを見出した。

(1)It has been shown that intrinsic cellular polarization blocks HSP70-dependent receptor transport and inhibits antigen signaling. Cancer cells were found to have high intracellular concentrations of CD4 + in normal cells, low concentrations of CD4 + in cancer cells, and high sensitivity of CD4 + in cell-barrier T cells. The function of HSP70 is inhibited by intracellular apoptosis, and the immune escape of cancer cells is related to cell death. (2) HSP90 antigen complex is mediated by receptors on cell surfaces, dendritic cells are extracted, and antigen specific T cells are activated. The expression of foreign antigen in HSP was detected by ELISA. The expression of HSP was detected by ELISA. (3)The new regulation of HSP40 in small cells is related to the development and analysis of toxin tolerance, intracellular transport and decomposition of toxins. ERdj4 is responsible for the quality control of small cells. (4)The analysis of protein production and decomposition of Aβ protein, the increase of Aβ protein production in the presence of inhibitors, and the increase of intracellular protein decomposition in the presence of inhibitors were demonstrated. Aβ protein is involved in the breakdown of cytosol and the development of microsomal protein quality management and the dysfunction of intracellular cytosol and cytosol systems. (5)The development of functional muscle atrophy and the pathogenesis of muscle atrophy are closely related to the development of protein-dependent protein decomposition.

项目成果

Kondo H, et al.: "Natural antigenic peptides from squamous cell carcinoma recognized by autologous HLA-DR8-restricted CD4+ T cells"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 917-924 (2002)

Kondo H 等人：“由自体 HLA-DR8 限制性 CD4 T 细胞识别的来自鳞状细胞癌的天然抗原肽”Jpn。

Sato Y, et al.: "Detection and induction of CTLs specific for SYT-SSX-derived peptides in HLA-A24(+) patients with synovial sarcoma"J. Immunology. 169. 1611-1618 (2002)

Sato Y 等人：“滑膜肉瘤 HLA-A24( ) 患者中 SYT-SSX 衍生肽特异性 CTL 的检测和诱导”J.

Matsumoto Y, et al.: "An Immunosuppressive effect by synthetic sulfonolipids deduced from sulfonoquinovosyl diacylglycerols of sea urchin"Transplantation. 74. 261-267 (2002)

Matsumoto Y 等人：“从海胆磺基喹诺酮基二酰基甘油中推导出的合成磺脂的免疫抑制作用”移植。

Sato, Y., et al.: "Improved generation of HLA class I/peptide tetramers"J. Immunological Method. 271. 177-184 (2002)

Sato, Y., et al.：“改进 HLA I 类/肽四聚体的生成”J.

鳥越俊彦, 真野佳典, 佐藤昇志: "臨床病理レビュー特集第119号、がんの薬剤耐性診断の新展開"菊池義公,竹村譲編、臨床病理刊行会(東京). 71-79 (2002)

Toshihiko Torigoe、Yoshinori Mano 和 Noboru Sato：“临床病理学评论特刊第 119 期，癌症耐药性诊断的新进展”，Yoshitaka Kikuchi 和 Yuzuru Takemura（编辑），临床病理学出版协会（东京）71。 -79 (2002)