細胞内蛋白質品質管理システムによる免疫制御機構の解明

通过细胞内蛋白质质量控制系统阐明免疫控制机制

基本信息

批准号：
14037259
负责人：
鳥越俊彦
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)細胞内在性ポリアミンがHSP70依存性ペプチド輸送を阻害し,抗原提示を抑制することを見出した.癌細胞は正常細胞よりも細胞内ポリアミンレベルが高く、膵癌細胞株のポリアミン濃度を低下させると,細胞障害性T細胞感受性が高まることが判明した。このことから細胞内ポリアミンはHSP70の機能を抑制し、癌細胞の免疫逃避に関与していると考えられた。(2)HSP90と抗原ペプチドの複合体は,細胞表面の受容体を介して効率よく樹状細胞に取りこまれ,抗原特異的T細胞を活性化することを見出した.このようなストレス蛋白質を介する外来抗原の取込みと抗原提示はendosomeを介するがlysosomeやTAPには依存しないことを見出した.HSPを用いた癌免疫賦活化について研究している。(3)小胞体に局在する新規HSP40ファミリー分子の遺伝子クローニングを行ない,その発現と機能について解析した.ERdj3は細胞のベロ毒素耐性を高め、毒素の細胞内輸送や分解に関与していると考えられた。ERdj4には小胞体ストレス応答性が認められ,これら2つのHSP40ファミリーは小胞体内でそれぞれ異なった品質管理を担っていると考えられた。(4)アルツハイマー病における病因蛋白ベータアミロイド蛋白(Aβ)の産生と分解について解析し、Aβ蛋白の産生がプロテアゾーム阻害剤の存在下で増加し、細胞内でポリユビキチン化されていることを証明した.このことは、Aβ蛋白が小胞体から細胞質へ転送され分解を受けていることを示唆しており、アルツハイマー病の病態形成に小胞体蛋白品質管理システムや細胞内プロテアゾーム系の機能低下が密接に関わっていることが示唆された.(5)廃用性筋萎縮モデルを作成し、筋萎縮の病態形成にユビキチン依存性蛋白分解亢進が関与していることを見出した。

（1）我们发现内细胞多胺抑制了HSP70依赖性肽的转运并抑制抗原表现。癌细胞的细胞内多胺水平高于正常细胞，当胰腺癌细胞系的多胺浓度降低时，细胞毒性T细胞敏感性会增加。这表明细胞内多胺抑制了HSP70的功能，并参与了癌细胞的免疫逃生。（2）我们发现，Hsp90和抗原肽的复合物通过细胞表面受体有效地掺入树突状细胞中，并激活抗原特异性T细胞。我们发现，这种应激蛋白介导的外抗原的摄取和抗原表现是通过内体介导的，但不是溶酶体或TAP介导的。我们正在使用HSP研究癌症免疫刺激。（3）进行了局部在内质网的新型HSP40家族分子的基因克隆，并分析了其表达和功能。人们认为ERDJ3会增加细胞中对维洛毒素的耐药性，并参与细胞内转运和毒素的降解。发现ERDJ4对内质网有反应，这两个HSP40家族被认为在内质网中具有不同的质量控制。（4）我们分析了阿尔茨海默氏病中致病蛋白β-淀粉样蛋白（Aβ）的生产和降解，并证明Aβ蛋白的产生在蛋白酶体抑制剂的存在下增加，并且在细胞中是多泛素化的。这表明Aβ蛋白从内质网传递到细胞质并经历降解，这表明内质网蛋白质质量控制系统的功能下降和细胞内蛋白酶体系统与阿尔茨海默氏病原病原体形成相关。（5）我们创建了一个基于废弃的肌肉萎缩模型，发现泛素依赖性的高蛋白水解参与了肌肉萎缩的发病机理的形成。