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体軸形成におけるWntシグナル伝達経路の作用機構の解析

Wnt信号通路在体轴形成中的作用机制分析

基本信息

批准号：
12026228
负责人：
岸田昭世
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12026228/
关键词：
GSK-3β Axin β-カテニン APC Idax Dvl Duplin Axam

项目摘要

Wntを介するシグナルは、細胞膜上の受容体Frizzledから細胞内のDvl、GSK-3β、Axin、β-catenin、TCFへと伝達され、標的遺伝子の発現を介して細胞の増殖や分化、初期胚発生時の体軸形成等の細胞機能を制御する。GSK-3β結合蛋白質Axinはβ-cateninや、がん抑制遺伝子産物APC、Dvlと複合体を形成して、GSK-3βによるβ-cateninのリン酸化と分解を促進する。今年度はDvlやAxin、β-cateninと結合する新規蛋白質を各々1種類づつ見出した。新規Dvl結合蛋白質Idaxは、DvlとAxinの結合を阻害して、マウスL細胞で発現させるとWntシグナル依存性のβ-カテニンの蓄積やTCF転写活性の亢進が抑制された。アフリカツメガエル初期胚にIdaxを導入すると頭部形成が抑制された。Idaxは、WntやDvl依存性の二次体軸形成を抑制したが、β-カテニン依存性の二次体軸形成は抑制しなかった。したがって、IdaxはDvlの下流でWntのシグナルを抑制することが明らかとなった。新規Axin結合蛋白質Axamは、AxinとDvlの結合を阻害して、DvlによるGSK-3β依存性のAxinのリン酸化を抑制した。大腸癌細胞にAxamを発現させると細胞内β-cateninが分解した。したがって、AxamはDvlとβ-cateninの間のレベルに作用してWntシグナルを抑制する機能をしめすことが明らかとなった。新規β-カテニン結合蛋白質Duplinは、β-cateninと直接結合してβ-カテニンとTCFの複合体形成を抑制することにより遺伝子発現を抑制した。アフリカツメガエル初期胚にDuplinを導入すると頭部形成が抑制され、標的遺伝子siamoisの発現が抑制された。さらに、Duplinは、Wntやβ-カテニン依存性の二次体軸形成を抑制したので、Duplinはβ-カテニンの下流でWntシグナルを抑制的に制御することが明らかとなった。したがって、今年度はWntシグナル伝達経路を負に制御する新規蛋白質を複数単離し、その体軸形成における機能を解明したので、本研究の主要課題は達成されたと考えられる。

Wnt mediates cell growth and differentiation, and controls cell functions such as somatic axis formation during early embryo development. GSK-3β binding protein Axin promotes β-catenin hydrolysis and decomposition by inhibiting the formation of APC and Dvl complexes. This year, Dvl, Axin and β-catenin are combined with new regulations. Each type of protein is listed in the list. The new Dvl binding protein Idax inhibits the binding of Dvl to Axin, inhibits the accumulation of Wnt dependent β-TCF and inhibits the activation of TCF. The head formation of the early stage embryo Idax Idax, Wnt, Dvl dependent secondary axis formation is inhibited, β-TNT dependent secondary axis formation is inhibited It is now clear that Idax will be able to suppress Wnt components in the downstream of Dvl. The new regulation inhibits the binding of Axin and Dvl to Axam, and inhibits the acidification of Dvl to GSK-3β-dependent Axin The expression of Axam in colorectal cancer cells was detected by intracellular β-catenin decomposition. The Axam Dvl β-catenin is used to inhibit the function of the Axam Dvl β-catenin New β-catenin binding protein Duplin and β-catenin direct binding to β-catenin and TCF complex formation inhibition The formation of head and the development of target gene siamois were inhibited by the introduction of Duplin in the early stage of the disease. Duplin, Wnt, β-TC-dependent secondary axis formation inhibition, Duplin, β-TC-dependent downstream Wnt inhibition The main task of this study is to clarify the function of protein in the formation of multiple chromosomes and axons.