GSK-3β/β-カテニン/プレセニリンネットワークと細胞死のシグナル伝達

GSK-3β/β-连环蛋白/早老素网络和细胞死亡信号传导

• 批准号: 13210103
• 负责人: 岸田 昭世
• 金额: $ 4.35万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210103/
• 关键词: Wntシグナル伝達経路; 神経細胞死; Dvl; Synaptotagmin; GSK-3; 小胞輸送

Wntシグナル伝達経路は細胞の増殖や分化、初期発生時の体軸形成を制御する他に、神経ネットワーク形成にも関与する可能性が示唆されているが、その分子レベルの作用機構は明らかではない。また、Wntシグナル伝達経路の構成因子GSK-3βやβ-カテニンは、プレセニリン1やタウと複合体を形成することが報告されているが、神経細胞死のシグナル伝達におけるWntシグナル伝達経路の役割は明らかにされていない。そこで、Wntシグナル伝達経路においてGSK-3βの活性を制御するDvlに注目し、Dvlと相互作用してWntシグナルを活性化するカゼインキナーゼIε(CKIε)の作用機構を解析した。CKIε、Axin、Dvlは三者複合体を形成し、CKIεとDvlは相乗的に作用して、β-カテニンを安定化させ、TCF転写活性化を促進した。CKIεと結合しないDvl変異体はTCF転写活性化を促進するが、TCF転写活性化に対してCKIεとの相乗作用を示さなかった。Axinと結合できないDvl変異体はCKIεの存在にかかわらず、TCF転写活性化を促進しなかった。さらに、DvlとCKIεはアフリカツメガエル初期胚で相乗的に二次体軸形成を促進した。したがって、DvlとCKIεは相乗的にWntシグナル伝達経路を活性化して体軸形成を促進することと、この活性化にはDvlとCKIε、Axinの三者複合体形成が必要であることが明らかとなった。さらに、Dvl結合蛋白質を検索し、Synaptotagmin XIと新規蛋白質を見出した。前者のSynaptotagminは、神経細胞等の分泌や小胞輸送を制御することが知られており、WntシグナルがDvlを介して小胞輸送系を制御する可能性が見出された。後者の蛋白質については、そのC末端側にDvl結合領域が見出されるが、現在その全長cDNA配列を決定している段階である。したがって、本年度の計画は概ね達成されたと考えられる。

Wnt シ グ ナ ル 伝 や の raised colonization of 経 road は cell differentiation, early 発 の body axis to form を suppression す に る him, god 経 ネ ッ ト ワ ー ク form に も masato and す が る possibility in stopping さ れ て い る が, そ の molecular レ ベ ル の role institutions は Ming ら か で は な い. ま た, Wnt シ グ ナ ル 伝 経 road の constitute factor of GSK - 3 beta や beta カ テ ニ ン は, プ レ セ ニ リ ン 1 や タ ウ と complex を form す る こ と が report さ れ て い る が 経 cell death, god の シ グ ナ ル 伝 da に お け る Wnt シ グ ナ ル 伝 cut は Ming da 経 road の service ら か に さ れ て い な い. そ こ で, Wnt シ グ ナ ル 伝 da 経 road に お い て GSK - 3 beta の を active suppression す る Dvl に attention し, Dvl と interaction し て Wnt シ グ ナ ル を activeness す る カ ゼ イ ン キ ナ ー ゼ I epsilon (CKI epsilon) relationship の role institutions を parsing し た. CKI epsilon, Axin, relationship Dvl は three complex を し, CKI epsilon relationship と Dvl は phase 乗 に role し て, beta カ テ ニ ン を stabilization さ せ, TCF planning write activeness を promote し た. CKI epsilon relationship と combining し な い Dvl - variant は TCF planning write activeness を promote す る が, TCF planning write activeness に し seaborne て CKI epsilon relationship と の phase を 乗 role さ な か っ た. Axin と combining で き な い Dvl - variant は CKI epsilon relationship exist の に か か わ ら ず, TCF planning write activeness を promote し な か っ た. さ ら に, Dvl と CKI epsilon relationship は ア フ リ カ ツ メ ガ エ ル で phase 乗 early embryonic に formation を promote secondary body axis し た. し た が っ て, Dvl と CKI epsilon relationship は phase 乗 に Wnt シ グ ナ ル 伝 を activeness of 経 road し て body axis formed を promote す る こ と と, こ の activeness に は Dvl と CKI epsilon, relationship Axin の three complex formation が necessary で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. Youdaoplaceholder0, DVL-binding protein を検, Synaptotagmin XIと, new regulation protein を see た. The former の Synaptotagmin は, god 経 cell secretion の や vesicular transport を suppression す る こ と が know ら れ て お り, Wnt シ グ ナ ル が Dvl を interface し て vesicular transport department を suppression す る が likely see a さ れ た. The latter の protein に つ い て は, そ の C terminal side に が Dvl combination field shows さ れ る が, now そ の full-length cDNA match column を decided し て い る Duan Jie で あ る. Youdaoplaceholder0, the ね plan for this year is expected to achieve ね and えられる.

项目成果

Hino, S.: "Inhibition of Wnt signaling pathway by Idax, a novel Dvl-binding protein"Mol. Cell. Biol.. 24. 330-342 (2001)

Hino, S.：“Idax（一种新型 Dvl 结合蛋白）对 Wnt 信号通路的抑制”Mol。

Kobayashi, M.: "Nuclear localization of Duplin, a β-Catenin-binding protein, is essential for its inhibitory activity on the Wnt signaling pathway"J.Biol.Chem.. 277. 5816-5822 (2002)

Kobayashi, M.：“Duplin（一种 β-Catenin 结合蛋白）的核定位对于其对 Wnt 信号通路的抑制活性至关重要”J.Biol.Chem.. 277. 5816-5822 (2002)

Kishida, M.: "Synergistic activation of the Wnt signaling pathway by Dvl and casein kinase Iε."J. Biol. Chem.. 276. 33147-33155 (2001)

Kishida, M.：“Dvl 和酪蛋白激酶 Iε 协同激活 Wnt 信号通路。J. Biol。276. 33147-33155 (2001)”