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GSK-3β/β-カテニン/プレセニリンネットワークと細胞死のシグナル伝達

GSK-3β/β-连环蛋白/早老素网络和细胞死亡信号传导

基本信息

批准号：
13210103
负责人：
岸田昭世
金额：
$ 4.35万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210103/
关键词：
Wntシグナル伝達経路神経細胞死 Dvl Synaptotagmin GSK-3 小胞輸送

项目摘要

Wntシグナル伝達経路は細胞の増殖や分化、初期発生時の体軸形成を制御する他に、神経ネットワーク形成にも関与する可能性が示唆されているが、その分子レベルの作用機構は明らかではない。また、Wntシグナル伝達経路の構成因子GSK-3βやβ-カテニンは、プレセニリン1やタウと複合体を形成することが報告されているが、神経細胞死のシグナル伝達におけるWntシグナル伝達経路の役割は明らかにされていない。そこで、Wntシグナル伝達経路においてGSK-3βの活性を制御するDvlに注目し、Dvlと相互作用してWntシグナルを活性化するカゼインキナーゼIε(CKIε)の作用機構を解析した。CKIε、Axin、Dvlは三者複合体を形成し、CKIεとDvlは相乗的に作用して、β-カテニンを安定化させ、TCF転写活性化を促進した。CKIεと結合しないDvl変異体はTCF転写活性化を促進するが、TCF転写活性化に対してCKIεとの相乗作用を示さなかった。Axinと結合できないDvl変異体はCKIεの存在にかかわらず、TCF転写活性化を促進しなかった。さらに、DvlとCKIεはアフリカツメガエル初期胚で相乗的に二次体軸形成を促進した。したがって、DvlとCKIεは相乗的にWntシグナル伝達経路を活性化して体軸形成を促進することと、この活性化にはDvlとCKIε、Axinの三者複合体形成が必要であることが明らかとなった。さらに、Dvl結合蛋白質を検索し、Synaptotagmin XIと新規蛋白質を見出した。前者のSynaptotagminは、神経細胞等の分泌や小胞輸送を制御することが知られており、WntシグナルがDvlを介して小胞輸送系を制御する可能性が見出された。後者の蛋白質については、そのC末端側にDvl結合領域が見出されるが、現在その全長cDNA配列を決定している段階である。したがって、本年度の計画は概ね達成されたと考えられる。

Wnt pathway is involved in cell proliferation and differentiation, control of early development axis formation, and the possibility of neurogenesis, and the mechanism of molecular evolution. In addition, the Wnt pathway components GSK-3β, β-Cnt, Pnt-1 and Pnt-1 complex are reported to be present in the brain. Analysis of the mechanism of action of Dvl, Dvl interaction, Wnt pathway activation, GSK-3β activation, Wnt pathway activation, Wnt pathway activation, GSK-3 β activation, Wnt pathway activation. CKIε, Axin and Dvl are formed, CKIε and Dvl are activated, β-Axin is stabilized, and TCF is activated. CKI binding and Dvl interaction promote TCF activation and TCF activation interact with CKI binding. Axin binding Dvl different CKIε existence, TCF writing activation promotion Dvl and CKIε promote the formation of secondary axes in the early embryo phase. It is necessary to activate Dvl, CKIε and Axin to promote the formation of a three-dimensional complex. Today, Dvl binding protein discovery, Synaptotagmin XI and new protein discovery The possibility of inhibiting the secretion and cellular transport of Synaptotagmin, neurons, etc., through Wnt, Dvl, and cellular transport systems has been demonstrated. The latter protein was found in the Dvl binding domain on the C-terminal side, and the full-length cDNA sequence was now determined in the middle stage. This year's plan was completed.