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GSK-3β/β-カテニン/プレセニリンネットワークと神経細胞死のシグナル伝達

GSK-3β/β-连环蛋白/早老素网络和神经元细胞死亡信号传导

基本信息

批准号：
12210113
负责人：
岸田昭世
金额：
--
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210113/
关键词：
GSK-3β Dvl プレセニリン微小管 Idax Axin β-カテニンタウ

项目摘要

アルツハイマー病の原因遺伝子として見出されたプレセニリン(PS1、PS2)はセクレターゼ活性に関与することが注目されているが、蛋白質リン酸化酵素GSK-3βやタウ、β-カテニンと複合体を形成することが見出されている。また、アルツハイマー病で認められる神経原線維変化は、神経細胞内で微小管結合蛋白質タウがGSK-3βやcdk5、MAPキナーゼにより高度にリン酸化された状態であり、GSK-3βの活性制御機構はアルツハイマー病の発症機構に関与する可能性が高い。一方、GSK-3βの活性はWntシグナル伝達経路によって制御されることが知られている。Wntが細胞膜上の受容体Frizzledに結合すると、そのシグナルはDvlを介してGSK-3β活性を抑制し、GSK-3βによるβ-カテニンのリン酸化と分解を抑制することによりβ-カテニン/TCF複合体の形成を促進して標的遺伝子を発現する。私達はこれまでに、GSK-3β結合蛋白質AxinがGSK-3βやβ-カテニン、Dvl、APCなどのWntシグナル伝達経路構成分子と複合体を形成し、シグナルが効率良く選択的に伝達されるための足場蛋白質として働くことを見出した。最近、Dvlは神経細胞内で微小管と結合することや、微小管の安定性に関与する可能性が報告されており、Wntシグナルを伝達するだけでなく他の経路でもGSK-3βの活性を制御する可能性が出てきた。今年度はDvlと結合する新規蛋白質を検索し、Idaxを同定した。IdaxはDvlと結合してDvlとAxinの複合体形成を阻害し、動物細胞においてWnt依存性のβ-カテニンの蓄積や遺伝子発現の促進を抑制した。アフリカツメガエル初期胚を用いた実験モデルでは、IdaxはDvlによる二次体軸形成を抑制した。したがって、Idaxは生物種を越えてDvlの活性を抑制して相対的にGSK-3βの活性を維持する方向に作用する可能性が示唆された。来年度は、Idaxが神経細胞でDvlやGSK-3βを介してタウのリン酸化や微小管の安定性を制御して神経細胞死に関与するか否かを解析する予定である。

The cause of アルツハイマー disease is still thereン(PS1, PS2) はセクレターゼActive Seki and することがPay attention to the されているが, protein oligosaccharase GSK-3βやタウ, and β-カテニンと complex をformation することが见出されている.また、アルツハイマー disease recognition められる神経 Raw line dimension change は、神経 intracellular microtubule binding protein タウがGSK-3βやcdk5, MAPキナThe high degree of acidification of ーゼによりされたであり, the active control mechanism of GSK-3β, the mechanism of disease and the possibility of high risk. On the one hand, the activity of GSK-3β is active and active. Wnt receptor Frizzled on the cell membrane binds and inhibits GSK-3β activity and GSK-3 βによるβ-カテニンのリン acidification and decomposition inhibitionすることによりβ- The formation of the カテニニン/TCF complex is promoted and the target remains. Sida はこれまでに、GSK-3β binding protein AxinがGSK-3βやβ-カテニン、Dvl、APCなどのWntシグナル伝达経路 constitutes a molecule and a complex is formed, and the シグナルが is efficient and selected. Recently, Dvl has reported on the binding of microtubules in cells and the stability and possibility of microtubules.り、Wntシグナルを伝达するだけでなくhis の経路でもGSK-3βのActivity をcontrol する possibility が出てきた. This year's Dvl is a combination of new protein protein and Idax. Idax does not combine with Dvl and does not inhibit the formation of Axin complex, and animal cells do not rely on Wnt to accumulate and promote it. The initial embryonic stage of アフリカツメガエル is suppressed by using いた験モデルでは and IdaxはDvl secondary body axis formation. The activity of GSK-3β that inhibits the activity of Dvl and the activity of Idax biological species is inhibited, and the activity of GSK-3β is maintained in the direction and the possibility of action is indicated. Next year's は, Idax が神経cells でDvlやGSK-3βを Introduction してタウのリン acidification The stability of the microtubule is controlled by the control of the cell death and the analysis of the problem is determined by the analysis.