GSK-3β/β-カテニン/プレセニリンネットワークと神経細胞死のシグナル伝達

GSK-3β/β-连环蛋白/早老素网络和神经元细胞死亡信号传导

• 批准号: 12210113
• 负责人: 岸田 昭世
• 金额: --
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210113/
• 关键词: GSK-3β; Dvl; プレセニリン; 微小管; Idax; Axin; β-カテニン; タウ

アルツハイマー病の原因遺伝子として見出されたプレセニリン(PS1、PS2)はセクレターゼ活性に関与することが注目されているが、蛋白質リン酸化酵素GSK-3βやタウ、β-カテニンと複合体を形成することが見出されている。また、アルツハイマー病で認められる神経原線維変化は、神経細胞内で微小管結合蛋白質タウがGSK-3βやcdk5、MAPキナーゼにより高度にリン酸化された状態であり、GSK-3βの活性制御機構はアルツハイマー病の発症機構に関与する可能性が高い。一方、GSK-3βの活性はWntシグナル伝達経路によって制御されることが知られている。Wntが細胞膜上の受容体Frizzledに結合すると、そのシグナルはDvlを介してGSK-3β活性を抑制し、GSK-3βによるβ-カテニンのリン酸化と分解を抑制することによりβ-カテニン/TCF複合体の形成を促進して標的遺伝子を発現する。私達はこれまでに、GSK-3β結合蛋白質AxinがGSK-3βやβ-カテニン、Dvl、APCなどのWntシグナル伝達経路構成分子と複合体を形成し、シグナルが効率良く選択的に伝達されるための足場蛋白質として働くことを見出した。最近、Dvlは神経細胞内で微小管と結合することや、微小管の安定性に関与する可能性が報告されており、Wntシグナルを伝達するだけでなく他の経路でもGSK-3βの活性を制御する可能性が出てきた。今年度はDvlと結合する新規蛋白質を検索し、Idaxを同定した。IdaxはDvlと結合してDvlとAxinの複合体形成を阻害し、動物細胞においてWnt依存性のβ-カテニンの蓄積や遺伝子発現の促進を抑制した。アフリカツメガエル初期胚を用いた実験モデルでは、IdaxはDvlによる二次体軸形成を抑制した。したがって、Idaxは生物種を越えてDvlの活性を抑制して相対的にGSK-3βの活性を維持する方向に作用する可能性が示唆された。来年度は、Idaxが神経細胞でDvlやGSK-3βを介してタウのリン酸化や微小管の安定性を制御して神経細胞死に関与するか否かを解析する予定である。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease cause of の survived 伝 と し て shows さ れ た プ レ セ ニ リ ン (PS1, PS2) は セ ク レ タ ー ゼ active に masato and す る こ と が attention さ れ て い る が, protein リ ン acidification enzyme GSK - 3 beta や タ ウ, beta カ テ ニ ン と complex を form す る こ と が shows さ れ て い る. ま た, ア ル ツ ハ イ マ で ー disease recognition め ら れ る 経 original line d - は, god 経 で tiny pipe binding protein in the cell タ ウ が GSK - 3 beta や cdk5, MAP キ ナ ー ゼ に よ り highly に リ ン acidification さ れ た state で あ り, GSK - 3 beta の active imperial institutions は ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 発 disease agency に masato and す が high い る possibilities. One party, GSK-3β <s:1> activity る Wntシグナ 伝 伝 dajing によって control される られて とが know られて る る. Wnt が の popularity on the cell membrane, let body Frizzled に combining す る と, そ の シ グ ナ ル は Dvl を interface し て GSK - 3 beta inhibition し を, GSK - 3 beta に よ る beta カ テ ニ ン の リ ン acidification と decomposition を inhibit す る こ と に よ り beta カ テ ニ ン / TCF complex の form を promote し て mark heritage 伝 son を 発 now す る. Private da は こ れ ま で に, GSK - 3 beta binding protein Axin が GSK - 3 beta や beta カ テ ニ ン, Dvl, APC な ど の Wnt シ グ ナ ル 伝 constitute molecules of 経 road と complex を し, シ グ ナ ル が sharper rate good く sentaku of に 伝 da さ れ る た め の foot field protein と し て 働 く こ と を shows し た. Recently, Dvl は god 経 intracellular で tiny tube と combining す る こ と や, tiny tubes の stability に masato and す る possibility が report さ れ て お り, Wnt シ グ ナ ル を 伝 da す る だ け で な く he の 経 road で も GSK - 3 beta の active を suppression す る possibility が out て き た. This year, <s:1> Dvlと in combination with the する new regulations on proteins を検, so<e:1>, Idaxを and <s:1> た. Idax は Dvl と combining し て Dvl と Axin の complex formation を resistance against し, animal cells に お い て Wnt dependency の beta カ テ ニ ン の accumulation や heritage 伝 son 発 の now promote を inhibit し た. ア フ リ カ ツ メ ガ エ ル early embryo を with い た be 験 モ デ ル で は, Idax は Dvl に よ る formation を suppress secondary body axis し た. し た が っ て, Idax は biological を more え て Dvl の inhibition し を て phase of seaborne に GSK - 3 beta の active を support す る direction に す が る possibility in stopping さ れ た. To annual は, Idax が god 経 cells で Dvl や GSK - 3 beta を interface し て タ ウ の リ ン acidification や tiny tube の stability を suppression し て 経 cell death god に masato and す る か no か を parsing す る designated で あ る.

项目成果

Hino,S.: "Inhibition of Wnt signaling pathway by Idax, a novel Dvl-binding protein."Mol.Cell.Biol.. 21・1. 330-342 (2001)

Hino, S.：“新型 Dvl 结合蛋白 Idax 对 Wnt 信号通路的抑制。”Mol.Cell.Biol.. 21・1 (2001)。

Fukui,A.: "Effects of rat Axin domains on axis formation in Xenopus embryos."Develop.Growth Differ.. 42・5. 489-498 (2000)

Fukui, A.：“大鼠 Axin 结构域对非洲爪蟾胚胎轴形成的影响”。Develop.Growth Differ.. 42・5 (2000)。

Hinoi,T.: "Complex formation of Adenomatous polyposis coli and Axin facilitates glycogen synthase kinase-3β-dependent phosphorylation of β-catenin and downregulates β-catenin."J.Biol.Chem.. 275・44. 34399-34406 (2000)

Hinoi, T.：“腺瘤性息肉病大肠杆菌和 Axin 的复合物促进 β-catenin 的糖原合酶激酶 3β 依赖性磷酸化并下调 β-catenin。”J.Biol.Chem.. 275・44（2000 年） ）

Kadoya,T.: "Inhibition of Wnt signaling pathway by a novel Axin-binding protein."J.Biol.Chem.. 275・47. 37030-37037 (2000)

Kadoya, T.：“新型 Axin 结合蛋白对 Wnt 信号通路的抑制”，J.Biol.Chem.. 275・47 (2000)。

Sakamoto,I.: J.Biol.Chem.. 275・42. 32871-32878 (2000)

坂本一：《生物化学杂志》275・42（2000）