Rafに対するH-RasとR-Rasの作用の比較

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今年度は,互いに相同性を持つ2つの低分子量GTP結合タンパク質Ras(H-Ras,K-Ras,N-Ras)とR-Rasが筋発生において役割分担を行っている可能性について、筋肉に存在する衛星細胞から樹立された筋芽細胞株C2C12を用いて行った.まず筋分化におけるRasとR-Rasの役割を調べた結果,活性変異型H-RasがC2C12の筋管細胞への分化を阻害するのに対して,活性変異型R-Rasは逆に促進することを見いだした.R-Rasによる分化促進の作用機構を解析した結果,R-Rasは細胞死抑制因子Aktを活性化することによって分化時における筋芽細胞の細胞死を抑制して筋分化を促進していると考えられた.また,C2C12が分化する際に内在性R-Rasの活性化が認められ,その一方でR-Rasの活性化を抑制する因子であるR-Ras-GAPを発現させたところ,C2C12の分化は抑制された.これらの結果から,筋分化においてR-Rasが重要な役割を果たしているのに対して、Rasは抑制的に働くことが明らかになった.次にC2C12の化学走性(chemotaxis)におけるRasとR-Rasの役割についても検討を加えた.その結果,bFGFやHGF,IGF-1といった走化性因子による内在性Rasの活性化が観察された.一方,これらの因子はR-Rasの活性には影響を与えなかった.さらに,優性抑制型H-RasによるC2C12の移動の阻害,および活性変異型H-RasによるC2C12の運動性の亢進が認められた.これらの結果から,筋芽細胞の移動においてはR-RasよりもRasが重要な役割を果たしていると思われる.