Rasと他の低分子量GTP結合タンパク質とのクロストーク

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癌遺伝子産物Rasに代表される低分子量GTP結合タンパク質は、GTP結合型(活性型)とGDP結合型(不活性型)の2つの状態を遷移することによって、細胞内のシグナル伝達における“分子スイッチ"的な役割を果している。これまで我々は主としてRasについての研究を進めてきたが、平成8年度より他の低分子量GTP結合タンパク質であるRalとR-Rasに関する研究を開始した。RalはそのGTP/GDP交換反応促進因子であるRal GDSがRasのGTP結合型に結合することから、Ras→Ral GDS→Ralというシグナル伝達経路が存在していると考えられた。そこで本年度はRasによって誘導されるc-fosプロモーターの活性化に対するRalの優性抑制型変異体の効果を検討した。その結果、活性変異型Ras(V12)を発現させることによって誘導されるc-fosプロモーターの活性化が、優性抑制型Ral(N28)の発現によって抑制された。このことからRalがRasの下流でc-fosプロモーターの活性化に関与している、言い換えればRas→Ral GDS→Ralという経路が機能していることが示唆された。R-RasはRasと高い相同性を示す分子で、Rasと似た機能を持つ一方で異なる機能を有することも知られている。そこで本年度はR-Rasの機能を解析する目的で、血球系細胞BaF3の細胞死に対するR-Rasの効果についての検討を行った。その結果、R-RasもRasと同様にBaF3細胞の細胞死を抑制すること、そしてこの時に血清中のIGF-Iが必要であることを見い出した。また阻害剤を用いた実験から、R-Rasによる細胞死の抑制にはPI3KがMAPKが関与していることが示唆された。