血液細胞の分化におけるPI3キナーゼの役割

PI3激酶在血细胞分化中的作用

• 批准号: 12036220
• 负责人: 鈴木 春巳
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12036220/
• 关键词: B細胞; マクロファージ; Btk; IFNγ; シグナル伝達

我々は最近PI3キナーゼの最も主要な調節サブユニットであるp85αのノックアウトマウスを作成し、B細胞を含む種々の血液細胞の分化および活性化におけるPI3キナーゼの機能を詳細に検討した。p85α欠損マウスのin vivoにおけるマクロファージおよび樹状細胞の数は野生型と比べて大きな違いはなかったが、骨髄細胞をGM-CSF共存下で培養することによりin vitroでマクロファージを誘導すると、p85αノックアウトマウスにおいてはマクロファージの誘導が抑制されていることがわかった。さらにこの骨髄細胞由来マクロファージの機能について検討したところ、IL-12およびIL-18刺激によるIFNγの生産が著しく抑えられていることが明らかとなった。さらに、p85α欠損マクロファージではIFNγ刺激によるNOの生産も阻害されており、p85α分子がマクロファージの分化、活性化に重要な働きをしていることが示唆された。また、p85α欠損マウス由来の血小板において、コラーゲン誘導性の血小板の凝集反応が抑制されていることが明らかとなり、PI3キナーゼが血小板の凝集反応に関わっていることが示された。B細胞の分化に関しては、Btkノックアウトマウスとの類似性が注目されていたが、今回我々はBtkとp85αとのシグナル伝達における関係を解明する目的でBtkとp85αのダブルノックアウトマウスを作成した。ダブルノックアウトにおけるB細胞の分化および機能はそれぞれの単独ノックアウトに比べて相加的に阻害されていることが明らかとなり、p85αとBtkはB細胞のシグナル伝達において単純な上下関係にあるのではなく、それぞれ異なる機能を果たしていることが明らかとなった。

Recently I 々 は PI3 キ ナ ー ゼ の も most main な regulation サ ブ ユ ニ ッ ト で あ る p85 alpha の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を make し, B cells を む 々 species. の blood cells の お よ び activeness に お け る PI3 キ ナ ー ゼ の function を detailed に beg し 検 た. P85 alpha owe loss マ ウ ス の in vivo に お け る マ ク ロ フ ァ ー ジ お よ び dendritic cells number の は wild-type と than べ て big き な violations い は な か っ た を が, bone marrow cells under the coexistence of gm-csf で cultivate す る こ と に よ り in Vitro で マ ク ロ フ ァ ー ジ を induced す る と and p85 alpha ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に お い て は マ ク ロ フ ァ ー ジ の induced が inhibit さ れ て い る こ と が わ か っ た. さ ら に こ の bone marrow cell origin マ ク ロ フ ァ ー ジ の function に つ い て beg し 検 た と こ ろ, IL - 12 お よ び IL - 18 stimulus に よ る IFN gamma の production が the し く え suppression ら れ て い る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に, p85 alpha owe damage マ ク ロ フ ァ ー ジ で は IFN gamma stimulus に よ る NO の production も resistance against さ れ て お り, p85 alpha molecular が マ ク ロ フ ァ ー ジ の differentiation, activeness に important な 働 き を し て い る こ と が in stopping さ れ た. ま た, p85 alpha owe damage マ ウ ス origin の platelet に お い て, コ ラ ー ゲ ン induced の の platelet agglutination against 応 が inhibit さ れ て い る こ と が Ming ら か と な り, PI3 キ ナ ー ゼ が の platelet agglutination against 応 に masato わ っ て い る こ と が shown さ れ た. B cells の に masato し て は, Btk ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス と の similarity が attention さ れ て い た が, now back to my 々 は Btk と p85 alpha と の シ グ ナ ル 伝 da に お け る masato is を interpret す る purpose で Btk と p85 alpha の ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made し た. ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト に お け る B cells の お よ び function は そ れ ぞ れ の 単 alone ノ ッ ク ア ウ ト に than べ て additive に resistance against さ れ て い る こ と が Ming ら か と な り and p85 alpha と Btk は B cells の シ グ ナ ル 伝 da に お い て 単 pure な masato is up and down に あ る の で は な く, そ れ ぞ れ different な る function を fruit た し て い る こ と Youdaoplaceholder0 Ming ら となった.

项目成果

Proby,C.M., et al.: "Development of chimeric molecules for recognition and targeting of antigen-specific B Cells in Pemphigus Vulgaris."Br.J.Dermatol.. 142. 1-11 (2000)

Proby,C.M. 等人：“开发用于识别和靶向寻常型天疱疮中抗原特异性 B 细胞的嵌合分子。”Br.J.Dermatol.. 142. 1-11 (2000)

Amagai,M., et al.: "Use of antigen knockout mice to develop an active autoimmune disease model for Pemphigus"J.Clin.Invest.. 105. 625-631 (2000)

Amagai,M., et al.：“使用抗原敲除小鼠开发天疱疮活性自身免疫性疾病模型”J.Clin.Invest.. 105. 625-631 (2000)

Andjielic,S., et al.: "Phosphatidylinositol 3-kinase and NF-kB/Rel are at the divergence of CD40-mediated proliferation and survival pathways."J.Immunol.. 165. 3860-3867 (2000)

Andjielic,S. 等人：“磷脂酰肌醇 3-激酶和 NF-kB/Rel 处于 CD40 介导的增殖和存活途径的分歧处。”J.Immunol.. 165. 3860-3867 (2000)