血液細胞の分化におけるPI3キナーゼの役割

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我々は最近PI3キナーゼの最も主要な調節サブユニットであるp85αのノックアウトマウスを作成し、B細胞を含む種々の血液細胞の分化および活性化におけるPI3キナーゼの機能を詳細に検討した。p85α欠損マウスのin vivoにおけるマクロファージおよび樹状細胞の数は野生型と比べて大きな違いはなかったが、骨髄細胞をGM-CSF共存下で培養することによりin vitroでマクロファージを誘導すると、p85αノックアウトマウスにおいてはマクロファージの誘導が抑制されていることがわかった。さらにこの骨髄細胞由来マクロファージの機能について検討したところ、IL-12およびIL-18刺激によるIFNγの生産が著しく抑えられていることが明らかとなった。さらに、p85α欠損マクロファージではIFNγ刺激によるNOの生産も阻害されており、p85α分子がマクロファージの分化、活性化に重要な働きをしていることが示唆された。また、p85α欠損マウス由来の血小板において、コラーゲン誘導性の血小板の凝集反応が抑制されていることが明らかとなり、PI3キナーゼが血小板の凝集反応に関わっていることが示された。B細胞の分化に関しては、Btkノックアウトマウスとの類似性が注目されていたが、今回我々はBtkとp85αとのシグナル伝達における関係を解明する目的でBtkとp85αのダブルノックアウトマウスを作成した。ダブルノックアウトにおけるB細胞の分化および機能はそれぞれの単独ノックアウトに比べて相加的に阻害されていることが明らかとなり、p85αとBtkはB細胞のシグナル伝達において単純な上下関係にあるのではなく、それぞれ異なる機能を果たしていることが明らかとなった。