B細胞のシグナル伝達におけるPI3キナーゼの機能

PI3激酶在B细胞信号转导中的作用

• 批准号: 13037028
• 负责人: 鈴木 春巳
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13037028/
• 关键词: PI3キナーゼ; p85; ノックアウトマウス; Btk; シグナル伝達; B細胞

我々はPI3キナーゼ(PI3K)の最も主要な調節サブユニットであるp85α遺伝子を欠失したマウスを作製し、PI3KがB細胞の分化及び活性化に重要な働きをしていることを示してきた。本研究計画においては、前年度はPI3KがプレB細胞受容体シグナルに重要であること、およびマクロファージを介した自然免疫応答にも関与しているこを示した。今年度はB細胞のシグナル伝達におけるPI3Kの機能についての詳細な生化学的解析を行い、いくつかの興味深い知見を得た。従来、B細胞受容体(BCR)刺激によるBtkの活性化はPI3Kに依存するものと考えられていたが、PI3K欠損B細胞におけるBCR依存性のBtkの活性化は全く阻害されないという予想外の結果を得た。さらに、PI3Kの阻害剤によっても以前言われていたようなBtkの活性化および膜移行の阻害が起こらないことを、注意深い生化学的解析により明らかにした。また、BCR刺激依存性のNF-kBの活性化およびその下流のbcl-xL、cyclin D2の誘導はPI3KとBtkの双方に依存することを明らかにし、bclxLを外来遺伝子としてPI3K欠損マウスに強制発現させるとB細胞の分化異常がほぼ完全に回復することを示した。したがって、PI3K欠損によるB細胞の分化異常はNF-kBを介したbcl-xLの誘導不全で説明できると考えられた。PI3KとBtkの二重欠損マウスはそれぞれの単独欠損マウスより重篤なB細胞分化、活性化の異常を示したことからも、B細胞のシグナル伝達において両者が単純な上下関係にはないことが示唆される。以上の結果より、PI3KとBtkの単独ノックアウトマウスの表現型は酷似しているが、両者はB細胞シグナル伝達において独立した異なる機能を持つことが明らかとなった。

PI 3K is the most important regulator of B cell differentiation and activation. This study was conducted to demonstrate the importance of PI3K receptor development in natural immune response. This year, the function of B cells is analyzed in detail, and the interest is deeply understood. The activation of Btk depends on PI3K in response to B cell receptor (BCR) stimulation, and the activation of Btk depends on PI3K in response to B cell receptor (BCR) stimulation. In addition, PI3K inhibitors are used to inhibit the activation of Btk and the inhibition of membrane migration. Attention is paid to the analysis of deep biochemistry. BCR stimulus-dependent activation of NF-kB and down-stream induction of bcl-xL and cyclin D2 are dependent on both PI3K and Btk. However, the abnormal differentiation of B cells due to PI3K deficiency is explained by the incomplete induction of bcl-xL mediated by NF-kB. PI3K and Btk are double defective. They are both defective in the differentiation and activation of B cells. As a result, the phenotype of PI3K and Btk is similar to that of B cells, and the function of B cells is different.

项目成果

Katsuyuki Tsunoda et al.: "Pathogenic autoantibody production requires loss of tolerance against desmoglein 3 in both T and B cells in experimental pemphigus vulgaris"Eur. J. Immunol.. 32. 627-633 (2002)

Katsuyuki Tsunoda 等人：“致病性自身抗体的产生需要实验性寻常型天疱疮的 T 细胞和 B 细胞中失去对桥粒芯糖蛋白 3 的耐受性”Eur。

Harumi Suzuki et al.: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor-mediated signal transduction"Nature Immunol.. 4. 280-286 (2003)

Harumi Suzuki 等：“PI3K 和 Btk 差异调节 B 细胞抗原受体介导的信号转导”Nature Immunol.. 4. 280-286 (2003)

Kozo Yasui et al.: "Granulocyte-macrophage colony stimulating factor delays neutrophil apoptosis and primes its function through Ia-type phosphoinositide 3-kinase"J. Leuko. Biol.. 72. 1020-1026 (2002)

Kozo Yasui 等人：“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子延迟中性粒细胞凋亡并通过 Ia 型磷酸肌醇 3-激酶启动其功能”J.

Koji Eshima et al.: "Lack of Evidence for Aggregation-Dependent Enhancement of p56lck in the Signal Transduction upon MHC Recognition by Mature T Cells."Immunology. (印刷中). (2002)

Koji Eshima 等人：“缺乏 p56lck 在 MHC 识别过程中信号转导的证据”免疫学（2002 年出版）。

Kazunaga Agematsu et al.: "Absence of memory B cells in patients with common variable immunodeficiency"Clin. Immunol.. 103. 34-42 (2002)

Kazunaga Agematsu 等人：“常见变异型免疫缺陷患者缺乏记忆 B 细胞”Clin。