B細胞のシグナル伝達におけるPI3キナーゼの機能

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我々はPI3キナーゼ(PI3K)の最も主要な調節サブユニットであるp85α遺伝子を欠失したマウスを作製し、PI3KがB細胞の分化及び活性化に重要な働きをしていることを示してきた。本研究計画においては、前年度はPI3KがプレB細胞受容体シグナルに重要であること、およびマクロファージを介した自然免疫応答にも関与しているこを示した。今年度はB細胞のシグナル伝達におけるPI3Kの機能についての詳細な生化学的解析を行い、いくつかの興味深い知見を得た。従来、B細胞受容体(BCR)刺激によるBtkの活性化はPI3Kに依存するものと考えられていたが、PI3K欠損B細胞におけるBCR依存性のBtkの活性化は全く阻害されないという予想外の結果を得た。さらに、PI3Kの阻害剤によっても以前言われていたようなBtkの活性化および膜移行の阻害が起こらないことを、注意深い生化学的解析により明らかにした。また、BCR刺激依存性のNF-kBの活性化およびその下流のbcl-xL、cyclin D2の誘導はPI3KとBtkの双方に依存することを明らかにし、bclxLを外来遺伝子としてPI3K欠損マウスに強制発現させるとB細胞の分化異常がほぼ完全に回復することを示した。したがって、PI3K欠損によるB細胞の分化異常はNF-kBを介したbcl-xLの誘導不全で説明できると考えられた。PI3KとBtkの二重欠損マウスはそれぞれの単独欠損マウスより重篤なB細胞分化、活性化の異常を示したことからも、B細胞のシグナル伝達において両者が単純な上下関係にはないことが示唆される。以上の結果より、PI3KとBtkの単独ノックアウトマウスの表現型は酷似しているが、両者はB細胞シグナル伝達において独立した異なる機能を持つことが明らかとなった。