NK細胞によるがん細胞の排除におけるPI3キナーゼの役割

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生体内でがん細胞の排除に重要な役割を果たしている免疫担当細胞はNK細胞とキラーT細胞である。なかでもNK細胞は個体に自然発生したがん細胞の排除に必須である。本研究では我々が作製したクラスIA型PI3キナーゼ(p85α調節サブユニット)のノックアウトマウスを用い、NK細胞のシグナル伝達におけるPI3キナーゼの役割を検討した。PI3Kノックアウトマウスおよび野生型マウスの脾臓細胞からin vitroでNK細胞を分化増殖させ、NK細胞感受性のYAC1を標的細胞として細胞障害活性の解析を行ったところ、驚いたことに、PI3Kノックアウトマウスから得られたNK細胞は野生型マウスから得えられたNK細胞と同等の活性を示した。PI3K阻害剤であるwortmanninを添加するとNK活性は大きく阻害された。抗NKG2D抗体を共存させることによりNKのキラー活性の大部分が阻害されたことから、NKによる細胞障害活性の殆どはNKG2Dに依存していることが示された。p85a欠損NK細胞中においてはp55a, p50aが発現しており、これらの分子がp85aの機能を相補している事が考えられた。そこで、これらの分子とDAP10との結合を検討する目的で、DAP10分子のPI3K結合部位ペプチドを用いた免疫沈降実験を行った。DAP10ペプチドと同時にp55aおよびp50a分子が共沈したことから、p85aだけでなくp55a, p50aもNKG2DおよびDAP10を介したシグナル伝達に関与していることが初めて明らかとなった。