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T細胞分化のシグナル伝達におけるPI3キナーゼの機能

PI3激酶在信号T细胞分化中的功能

基本信息

批准号：
12051235
负责人：
鈴木春巳
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12051235/
关键词：
B細胞 p85α PI3キナーゼ Btk シグナル伝達

项目摘要

我々はPI3キナーゼ(p85a調節サブユニット)のノックアウトマウスを作成し、その表現型がBtkノックアウトマウスと非常に良く似ていることを報告した。この結果はp85αとBtkがシグナル伝達において直接の上下関係にあることを示唆するものであり、p85α欠損B細胞を用いて抗原刺激によるBtkの活性化が阻害されているかどうかをまず検討した。予想に反し、p85α欠損B細胞においてもBtkの活性化は阻害されておらず、Btkがp85αの直接の下流因子ではないことが示された。さらに、p85α欠損細胞においてPLCg2の活性化、Ca^<2+>の流入も抑制されなかったことから、Btk経路の活性化はp85αには依存しないことが明らかとなった。一方、抗原刺激によるAktの活性化はp85α欠損マウスでは完全に抑えられており、Aktがp85αの下流で働いていることが示された。さらに、Aktの下流で働いていることが最近示されたNF-κBの活性化についてもEMSAを用いて検討したところ、p85α欠損マウスではNF-κBのDNA結合活性が著しく抑制されていた。NF-κBの活性化に依存して発現誘導されるbcl-xLの誘導もp85a欠損マウスでは阻害されており、p85α欠損細胞においてアポトーシスが亢進しているという事実とも合致した。以上の結果より、p85αはBtk経路ではなくAkt経路を介するbcl-xLの誘導に重要な働きをしており、bcl-xLの誘導が正常に起こらないことが異常の一つの大きな原因であることが示唆された。現在bcl-xL分子の強制発現がp85α欠損マウスの表現型を回復させることができるかどうか検討中である。

I am a PI3 (p85a) regulatory agent and I am a PI 3 (p85a) regulatory agent and I am a PI 3 regulatory agent. The results showed that p85 α and Btk could inhibit the activation of Btk when B cells were stimulated with antigen. In anticipation of this, p85α is deficient in B cells and the activation of Btk is inhibited. Btk is a direct downstream factor of p85α. The activation of PLCg2, Ca^<2+> influx inhibition, and activation of Btk pathway depend on p85α. The activation of Akt in response to antigen stimulation is completely inhibited by p85α depletion. Recently, the activation of NF-κ B has been shown to be inhibited by EMSA in the presence of p85α. NF-κB activation depends on the induction of bcl-xL and p85 α deficiency, which is inhibited by p85 α deficiency. The above results show that p85α Btk circuit is abnormal, and bcl-xL induction is important. Now the stress of bcl-xL molecule appears, p85α is deficient, its phenotype is restored, and the expression of bcl-xL molecule is reduced.