免疫細胞におけるインテグリン活性化シグナルの制御機構と免疫反応調節

免疫细胞整合素激活信号控制机制及免疫反应调节

• 批准号: 12051222
• 负责人: 木梨 達雄
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12051222/
• 关键词: インテグリン; LFA-1; JCAM-1; IL-2; Rap1; APC; SDF-1; SLC

1 LFA-1によるT細胞と抗原提示細胞の接着形成メカニズとT細胞の活性化T細胞としてHEL抗原特異的3A9またはOVA特異的T細胞クローンを用い、抗原特異的におこるT細胞とAPC接着の形成とT細胞活性化のシステムを確立した。T-APC接着はLFA-1/ICAM-1依存的であり、抗原によるTCRからの刺激依存性に起る。またIL-2の産生はLFA-1/ICAM-1によるT-APC接着が必要であった。LFA-1の接着性上昇はRap1依存的である。Rap1の活性化を阻害すると、T-APC接着やIL-2の産生は著しく阻害されたが、抗体によるTCRとCD28架橋ではIL-2産生は正常に起った。またRap1にGFPを付けT細胞に導入したところRap1-GFPはT-APC接着面に集積した。T細胞にRap1を導入してRap1の活性化を増強するとT-APC接着の増強、TCRのdown-regulationの亢進が起り、IL-2の産生が早期に起ってくる。しかし18時間後にFas/FasLによるapoptosisに陥るというactivation-induced cell deathを引き起こした。以上の結果よりRap1はLFA-1/ICAM-1によるT-APCの接着を調節することによりT細胞活性化の大きな影響を与えることが明らかになった。2 ケモタキシスにおけるLFA-1の接着性調節ケモカイン刺激(SDF-1,SLC)によるICAM-1上での細胞移動を経時的ビデオ撮影する系を確立した。リンパ球系細胞株にGFPをつけたLFA-1を導入し、細胞移動に伴い、LFA-1がゴルジ体周辺、leading edgeに分布することが分かった。また活性化型Rap1V12を導入すると細胞接着だけでなく、細胞移動も亢進することがわかり、そのメカニズムについて解析中である。

1 LFA-1-specific T cells and antigen-specific T cell APC-1-specific T cell activation T-APC is then LFA-1/ICAM-1 dependent, antigen dependent and stimulus dependent. IL-2 production is necessary for T-APC production. LFA-1 connectivity rises to Rap1 dependency. The activation of Rap1 was inhibited by T-APC and IL-2 production was inhibited by TCR antibody and CD28 bridging and IL-2 production was normal. Rap1-GFP is introduced into T cells and accumulated on the T-APC surface. The introduction of Rap1 into T cells, the increase of Rap1 activation, the subsequent increase of T-APC, the increase of TCR down-regulation, and the early initiation of IL-2 production After 18 hours, Fas/FasL was activated and cell death was induced. These results indicate that Rap1 has a significant effect on the activation of T cells in response to LFA-1/ICAM-1. 2. The adhesion regulation of LFA-1 during cell migration was established by SDF-1 and SLC. GFP is introduced into the cell line, cell movement is accompanied, and LFA-1 is distributed around the body and leading edge. The activated Rap1V12 is introduced into the cell and the cell migration is stimulated.

项目成果

木梨達雄: "Annual Review免疫2000(分担)「インテグリンの接着性を制御する分子機構」"中外医学社. 10 (2000)

Tatsuo Kinashi：“年度评论免疫学2000（合著者）“控制整合素粘附的分子机制””中外医学社10（2000）。

Koko Katagiri: "Rap1 is a potent activation signal for LFA-1 distinct from protein kinase C and phosphatidylinositol-3-OH kinase"Molecular and Cellular Biology. 20. 1956-1969 (2000)

Koko Katagiri：“Rap1 是 LFA-1 的有效激活信号，不同于蛋白激酶 C 和磷脂酰肌醇-3-OH 激酶”《分子和细胞生物学》。

Koji Suga: "CD98 induces LFA-1-mediated cell adhesion in lymphoid cells via activation of Rap1"FEBS Letters. 489. 249-253 (2001)

Koji Suga：“CD98 通过激活 Rap1 诱导淋巴细胞中 LFA-1 介导的细胞粘附”FEBS Letters。

木梨達雄: "臨床免疫vol.34 336-344総説「インテグリンの接着性を制御する細胞内分子説」"科学評論社. 9 (2000)

Tatsuo Kinashi：“临床免疫学第 34 336-344 卷评论‘控制整合素粘附性的细胞内分子理论’”Kagaku Hyoronsha 9 (2000)。

Tatsuo Kinashi: "Distinct mechanisms of α^5β^1 integrin activation by Ha-Ras and R-ras"Journal of Biological Chemistry. 275. 22590-22596 (2000)

Tatsuo Kinashi：“Ha-Ras 和 R-ras 激活 α^5β^1 整合素的不同机制”生物化学杂志 275. 22590-22596 (2000)。