インテグリン接着制御分子欠損による発癌モデルの樹立

整合素粘附控制分子缺陷致癌模型的建立

• 批准号: 19659102
• 负责人: 木梨 達雄
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659102/
• 关键词: RAPL; Rap1; 増殖; 発癌; 接着

インテグリン接着制御分子RAPLは低分子量Gタンパク質Rap1のエフェクター分子として免疫系細胞の接着を調節し、免疫監視機構に重要な役割を持つ分子である。意外なことにRAPL欠損マウスは加齢とともに種々の癌が発生することが明らかになった。本研究ではRAPLが癌抑制遺伝子としての機能を持ち、その破綻が癌につながったのかどうか検討する。RAPL欠損マウスは、加齢とともにリンパ組織が腫大しており、B, Tリンパ球ともに増加していた。リンパ濾胞が過形成であり、大部分はeffector/memory細胞であった。10カ月齢からBcell lymphoma(diffuse large type)(一部Tcell lymphoma)が発生し、15カ月齢までで35%の発生頻度であった。CAGプロモーターによるRAPL Tgマウスは致死的であり、Lck-CreによるT細胞系列での発現マウスではT細胞の分化がdouble negative胸腺細胞の段階で停止した。これらのことはRAPLはがん抑制遺伝子として機能している可能性を支持している。現在mb-1-CreによるB細胞系列発現マウスを作製中である。若年齢のRAPL欠損マウス由来リンパ球ではT細胞、B細胞ともに抗原受容体刺激で細胞増殖が亢進した。抗原受容体からの初期シグナル伝達(PI3キナーゼ、MAPキナーゼ、NFkB、チロシンリン酸化)には異常はなかった。細胞周期解析から増殖亢進はG1-S期の促進によることがわかった。免疫系の異常はリンホーマだけでなく、皮膚炎による脱毛、免疫複合体沈着を特徴とするlupus型糸球体腎炎、血清dsDNA抗体価上昇など自己免疫様症状を示した。また、他の組織では、肝がんや肺がんが多発し、RAPLがリンパ組織以外の器官においても重要な働きをしていることが示唆された。RAPLはRASSFファミリーに属する分子であるが、RASSF1Aががん抑制遺伝子として機能していることが報告された。また、RASSF1AやRAPL遺伝子が肝がんでメチル化による発現抑制を受けていることが指摘されている。RAPL欠損マウスは免疫系、肝臓、肺の発癌モデルマウスとして有用であり、今後、接着制御と増殖制御がどのように関係しているか分子基盤を明らかにしたい。

整联蛋白粘附控制分子RAPL是低分子量G蛋白RAP1的效应分子，可调节免疫系统细胞的粘附，在免疫监视机制中起重要作用。令人惊讶的是，据透露，不足的小鼠随着年龄的增长而形成各种癌症。这项研究检查了RAPL是否充当癌症抑制基因，以及其失败是否导致癌症。随着年龄的增长，RAPL缺陷小鼠的淋巴组织肿大，并增加了B和T淋巴细胞。淋巴卵泡是增生，主要是有效/记忆细胞。 BCELL淋巴瘤（弥漫性大型）（部分TCELL淋巴瘤）发生在10个月大时，发生频率为35％，直至15个月大。带有CAG启动子的RAPL TG小鼠致命，T细胞分化在双重胸腺细胞阶段通过LCK-CRE表达T细胞系的小鼠。这些支持RAPL充当癌症基因的可能性。当前，正在产生使用MB-1-CRE表达B细胞谱系的小鼠。在年轻时源自Rapl缺陷小鼠的淋巴细胞中，T和B细胞均通过抗原受体刺激增强细胞增殖。抗原受体（PI3激酶，MAP激酶，NFKB，酪氨酸磷酸化）的早期信号传导中没有异常。细胞周期分析表明，增加的增殖是由G1-S期促进引起的。免疫系统异常不仅显示出淋巴瘤，而且还显示出类似自身免疫性的症状，例如由皮炎引起的脱发，狼疮型肾小球肾小球肾上腺炎，其特征是具有免疫复杂沉积的特征和血清DSDNA抗体滴定器增加。此外，肝癌和肺癌经常发生在其他组织中，这表明RAPL在淋巴组织以外的器官中也起着重要作用。尽管Rapl是属于RASSF家族的分子，但据报道RASSF1A充当癌症抑制基因。还指出，RASSF1A和RAPL基因在肝癌中被甲基化抑制。缺乏Rapl的小鼠很有用，是免疫系统，肝脏和肺的模型小鼠的发作，我们想阐明将来粘附控制和增殖控制如何相关的分子基础。

项目成果

Regulation of integrin-dependent lymphocyte adhesion by Rap1-RAPLsignaling

Rap1-RAPL 信号调节整合素依赖性淋巴细胞粘附

• 发表时间: 2007
• 作者: Kinashi;T
• 通讯作者: T

Rap1-RAPLによるインテグリン制御とリンパ球動態

Rap1-RAPL 的整合素调节和淋巴细胞动力学

• 发表时间: 2008
• 期刊: 実験医学 26(14)
• 作者: Katakai T;Suto H;Sugai M;Gonda H;Togawa A;Suematsu S;Ebisuno Y;Katagiri K;Kinashi T;Shimizu A.;木梨達雄
• 通讯作者: 木梨達雄

RAPL signaling in regulation of immune cell traffic and proliferation

RAPL 信号传导调节免疫细胞运输和增殖

• 发表时间: 2009
• 作者: Kinashi;T;Kinashi T
• 通讯作者: Kinashi T

低分子量G蛋白質Rap1によるインテグリン制御

低分子量 G 蛋白 Rap1 的整合素调节

• 发表时间: 2007
• 期刊: 蛋白質核酸酵素 52
• 作者: Tomita K.;et al.;木梨 達雄
• 通讯作者: 木梨 達雄

Organizer-like reticular stromal cell layer common adult secondary lymphoid organs

组织者样网状基质细胞层常见成人次级淋巴器官

• 发表时间: 2008
• 期刊: J.Immunol. 181
• 作者: T. Katakai ;H. Suto;M. Sugai;H. Gonda;A.Togawa ;S. Suematsu;Y. Ebisuno;K. Katagiri;T. Kinashi;A. Shimizu
• 通讯作者: A. Shimizu