インテグリン接着制御分子欠損による発癌モデルの樹立

整合素粘附控制分子缺陷致癌模型的建立

• 批准号: 19659102
• 负责人: 木梨 達雄
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659102/
• 关键词: RAPL; Rap1; 増殖; 発癌; 接着

インテグリン接着制御分子RAPLは低分子量Gタンパク質Rap1のエフェクター分子として免疫系細胞の接着を調節し、免疫監視機構に重要な役割を持つ分子である。意外なことにRAPL欠損マウスは加齢とともに種々の癌が発生することが明らかになった。本研究ではRAPLが癌抑制遺伝子としての機能を持ち、その破綻が癌につながったのかどうか検討する。RAPL欠損マウスは、加齢とともにリンパ組織が腫大しており、B, Tリンパ球ともに増加していた。リンパ濾胞が過形成であり、大部分はeffector/memory細胞であった。10カ月齢からBcell lymphoma(diffuse large type)(一部Tcell lymphoma)が発生し、15カ月齢までで35%の発生頻度であった。CAGプロモーターによるRAPL Tgマウスは致死的であり、Lck-CreによるT細胞系列での発現マウスではT細胞の分化がdouble negative胸腺細胞の段階で停止した。これらのことはRAPLはがん抑制遺伝子として機能している可能性を支持している。現在mb-1-CreによるB細胞系列発現マウスを作製中である。若年齢のRAPL欠損マウス由来リンパ球ではT細胞、B細胞ともに抗原受容体刺激で細胞増殖が亢進した。抗原受容体からの初期シグナル伝達(PI3キナーゼ、MAPキナーゼ、NFkB、チロシンリン酸化)には異常はなかった。細胞周期解析から増殖亢進はG1-S期の促進によることがわかった。免疫系の異常はリンホーマだけでなく、皮膚炎による脱毛、免疫複合体沈着を特徴とするlupus型糸球体腎炎、血清dsDNA抗体価上昇など自己免疫様症状を示した。また、他の組織では、肝がんや肺がんが多発し、RAPLがリンパ組織以外の器官においても重要な働きをしていることが示唆された。RAPLはRASSFファミリーに属する分子であるが、RASSF1Aががん抑制遺伝子として機能していることが報告された。また、RASSF1AやRAPL遺伝子が肝がんでメチル化による発現抑制を受けていることが指摘されている。RAPL欠損マウスは免疫系、肝臓、肺の発癌モデルマウスとして有用であり、今後、接着制御と増殖制御がどのように関係しているか分子基盤を明らかにしたい。

RAPL is a low molecular weight molecule that regulates the adhesion of immune system cells and an important molecule for immune surveillance. Unanticipated RAPL losses occur due to increased risk of cancer. In this study, the function of RAPL as a cancer suppressor gene was investigated. RAPL is short of damage, increase in weight, increase in weight, increase in weight. Most of the effector/memory cells are formed by filtration. Bcell lymphoma(diffuse large type)(a Tcell lymphoma) occurs only 10 days a week and 35% of the time 15 days a week. RAPL Tg is the first step in the development of T cell differentiation into double negative thymocytes. The RAPL has the ability to inhibit the transmission of information and support the transmission of information. Now mb-1-Cre B-cell series has been developed. If the RAPL is deficient, it is caused by the proliferation of T cells and B cells stimulated by antigen. Antigen receptor early stage Cell cycle analysis, proliferation, and promotion of G1-S phase. Abnormality of immune system: hair loss, dermatitis, immune complex deposition, lupus glomerulonephritis, serum dsDNA antibody elevation, immune symptoms Other tissues, liver, lungs, etc. are important organs other than tissues. RASSF1A is a member of RASSF1A and a member of RASSF1A. RASSF1A and RAPL genes are detected in different ways. RAPL is not responsible for the immune system, liver and lung cancer development, but for the future, the molecular basis for the control of proliferation.

项目成果

低分子量G蛋白質Rap1によるインテグリン制御

低分子量 G 蛋白 Rap1 的整合素调节

• 发表时间: 2007
• 期刊: 蛋白質核酸酵素 52
• 作者: Tomita K.;et al.;木梨 達雄
• 通讯作者: 木梨 達雄

RAPL signaling in regulation of immune cell traffic and proliferation

RAPL 信号传导调节免疫细胞运输和增殖

• 发表时间: 2009
• 作者: Kinashi;T;Kinashi T
• 通讯作者: Kinashi T

CXCL13production by an established lymph node stromal cell via lymphotoxin-beta receptor engagement involves the cooperation of multiple signaling pathways

已建立的淋巴结基质细胞通过淋巴毒素-β 受体参与产生 CXCL13，涉及多个信号通路的配合

• 发表时间: 2009
• 期刊: Int Immunol. 21(4)
• 作者: Suto H;Katakai T;Sugai M;Kinashi T;Shimizu A.
• 通讯作者: Shimizu A.

Organizer-like reticular stromal cell layer common adult secondary lymphoid organs

组织者样网状基质细胞层常见成人次级淋巴器官

• 发表时间: 2008
• 期刊: J.Immunol. 181
• 作者: T. Katakai ;H. Suto;M. Sugai;H. Gonda;A.Togawa ;S. Suematsu;Y. Ebisuno;K. Katagiri;T. Kinashi;A. Shimizu
• 通讯作者: A. Shimizu

Rap1-RAPLによるインテグリン制御とリンパ球動態

Rap1-RAPL 的整合素调节和淋巴细胞动力学

• 发表时间: 2008
• 期刊: 実験医学 26(14)
• 作者: Katakai T;Suto H;Sugai M;Gonda H;Togawa A;Suematsu S;Ebisuno Y;Katagiri K;Kinashi T;Shimizu A.;木梨達雄
• 通讯作者: 木梨達雄