多因子疾患パーキンソン病遺伝子の解明とオーダーメイド医療をめざした至適薬剤の選択

多因素疾病帕金森病基因的阐明和个体化医疗最佳药物的选择

• 批准号: 12204035
• 负责人: 戸田 達史
• 金额: --
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204035/
• 关键词: パーキンソン病; 多因子病; SNP; 疾患感受性遺伝子; 薬剤副作用; オーダーメイド医療; BDNF

パーキンソン病(PD)は、中高年に発症し、ドパミンニューロンの変性により振戦、筋固縮など運動障害を主症状とする神経変性疾患であり、治療薬があるが、多くの薬剤はドパミンの補充が主体であり根本的な治療ではない。PDは多因子遺伝性疾患と認知され、家族性PDではa-synucleinやparkin遺伝子が発見されたが、患者の大部分を占める弧発性PDでは疾患感受性遺伝子は証明されていない。弧発例では、振戦を主体とする群、抗パ剤で副作用を起こしやすい群など、その経過・中心となる症状・薬剤の効果は患者により異なり、このことは従来PDとして一括して行われていた遺伝解析に階層化を可能にし、また遺伝子多型によって患者個人個人に必要な薬剤を必要な量投与するオーダーメイド医療が可能であることを意味する。本研究では、候補遺伝子から未知のSNPを探索し、SNPをもとに患者群と正常群で階層化も考慮した関連解析を行い疾患感受性遺伝子を同定すると同時にSNPと各薬剤への反応性、副作用との関連を明らかにしオーダーメイド治療法を確立する、ことを目的とし以下の結果を得た。1)PD患者、正常対照それぞれ約250名を対象にし、PDの疾患関連候補遺伝子19個21SNPのタイピングを行い、BDNF遺伝子480G/AのAAホモ接合体が患者で有意に多いことを見い出した。2)大人数の対象を効率的にタイピングできる方法を決定するため、Pyrosequencing法、SnapShot法、TaqMan法などを試用検討し、384個同時に測定できるTaqMan法が一番有用であるとの結論を得た。3)これまでに患者の詳細な臨床データのあるDNAサンプルを約350収集した。さらに、PDの専門家であり、PDに関する顕著な研究業績を持ち、かつ多数の患者を診療している順天堂大、香川中央病院と共同で収集・解析を行うので、平成13年度には患者1,000人のDNAに到達できることが期待される。

パ ー キ ン ソ ン disease (PD) in the は, full に 発 disease し, ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン の - sex に よ り vibration 戦, muscle contraction, な ど movement handicap of を main symptoms と す る 経 god - disorder で あ り, treatment 薬 が あ る が, multiple く の 薬 tonic は ド パ ミ ン の supplement が subject で あ り fundamental な treatment で は な い. Traces of PD は multifactor 伝 disorder と cognitive さ れ, familial PD で は a - synuclein や parkin son survived 伝 が 発 see さ れ た が, most patients の を め る arc 発 sex PD で は disease susceptibility heritage 伝 son は prove さ れ て い な い. Arc 発 example で は, vibration 戦 を subject と す る group, resisting パ tonic を で side effects on こ し や す い group な ど, そ の 経, a centre と な る symptoms, 薬 tonic の unseen fruit は patients に よ り different な り, こ の こ と は 従 to PD と し て an enclosed し て line わ れ て い た heritage 伝 parsing に stratification を may に し, ま た heritage 伝 son polymorphism に よ っ て patients individual personal に necessary な 薬 Tonic を necessary な amount VCS and す る オ ー ダ ー メ イ ド medical が may で あ る こ と を mean す る. This study で は, alternate but 伝 か ら unknown の SNP を exploring し, SNP を も と に patients group と normal group で stratification も consider し た masato even traces of analytical line を い disease susceptibility 伝 を son be す る と simultaneously に SNP と each 薬 tonic へ の 応 sex, side effects と の masato even を Ming ら か に し オ ー ダ ー メ イ ド therapy を establish す る, こ と を purpose と し The following <s:1> result を gives た. 1) PD patients and normal as そ seaborne れ ぞ れ about 250 を like に seaborne し, traces of PD masato の disease even alternate 伝 son 19 SNPS の タ イ ピ ン グ を い, traces of BDNF 伝 son 480 g/A の AA ホ モ gametes で が patients intentionally に more い こ と を see い out し た. 2) large number の like を seaborne sharper rate に タ イ ピ ン グ で き る method を decided す る た め, Pyrosequencing method, the SnapShot, TaqMan な ど を trial beg し 検, determination of 384 at the same time に で き る TaqMan method が a useful で あ る と の conclusion を た. 3) こ れ ま で の detailed な に patients clinical デ ー タ の あ る DNA サ ン プ ル を about 350 収 set し た. さ ら に, PD の 専 door home で あ り, PD に masato す る 顕 を hold ち な study performance, か つ most の し を diagnosis and treatment in patients with て い る juntendo と で together big, sweet sichuan central hospital 収 row う, parse を の で, pp.47-53 13 year に は patients arrive 1000 の DNA に で き る こ と が expect さ れ る.

项目成果

Kobayashi K,...,Toda T.: "Structural organization, complete genomic sequences, and mutational analyses of the Fukuyama-type congenital muscular dystrophy gene, fukutin."FEBS Letters. 489. 192-196 (2001)

Kobayashi K,...,Toda T.：“福山型先天性肌营养不良症基因 fukutin 的结构组织、完整基因组序列和突变分析。”FEBS 快报。

Sasaki J,...,Toda T.: "Neuronal expression of the fukutin gene."Human Molecular Genetics. 9. 3083-3090 (2000)

Sasaki J，...，Toda T.：“fukutin 基因的神经表达。”人类分子遗传学。

Colombo R,...,Toda T.: "Age and origin of the FCMD 3'-untranslated-region retrotransposal insertion mutation causing Fukuyama-type congenital muscular dystrophy in Japanese population."Human Genetics. 107. 559-567 (2000)

Colombo R,...,Toda T.：“FCMD 3-非翻译区逆转录转座插入突变的年龄和起源，导致日本人群福山型先天性肌营养不良症。”人类遗传学。