未知の脳機能分子としての福山型筋ジストロフィー遺伝子産物フクチンの機能解析

福山肌营养不良症基因产物fukutin作为未知脑功能分子的功能分析

• 批准号: 11157205
• 负责人: 戸田 達史
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11157205/
• 关键词: 福山型先天性筋ジストロフィー; レトロトランスポゾン; 創始者変異; 点変異; FCMD遺伝子; フクチン; 胎生致死; 複合ヘテロ

福山型筋ジストロフィー(FCMD)は日本人に多い脳奇形を伴う常染色体劣性遺伝疾患である。我々はポジショナルクローニング法により原因遺伝子を同定し産物蛋白質をフクチンと命名した。87%のFCMD染色体が単一の創始者由来の同一のハプロタイプを示し、約3kbのレトロトランスポゾンinsertionが存在し、mRNA量が著しく低下する。我々はさらにフクチン遺伝子変異を検索し、新たに4種類の変異を見い出した。1)intron7におけるL1リピートinsertion、2)ミスセンス変異[Cys250Gly]、3)ノンセンス変異[Cys302Stop]、4)1塩基挿入によるフレームシフト変異[Phe39011e→403Stop](de-novo mutation)。次に、107家系の解析症例において臨床症状を対比すると、insertionをホモに持っ症例の約90%が典型から軽症例であるのに対し、複合ヘテロに持つ症例の約90%は重症例で、水頭症や小眼球を呈するWalker-Warburg症候群(WWS)様の症例も含まれていた。一方、点変異を2個もつ症例は未だ見つからない。レトロトランスポゾン変異ではRT-PCRレベルでmRNAは微量存在するが、点変異はフクチンの構造を大きく変化させうるため、表現型を重症化すると思われる。ゆえに点変異2個の患者が見つからないのは胎生致死の可能性がある。レトロトランスポゾン変異が日本だけのものであるなら、西欧では点変異2個であり(したがって胎生致死)、これこそが本症が西欧に存在しない理由であることを明らかにした。

Fukuyama-shaped tendons and tendons (FCMD) Japanese people are more than normal, odd-shaped, with autosomal inferiority, diseases and diseases. I would like to know that the reason is the same as that of protein, protein and protein. 87% of the patients with FCMD chromosomal abnormality had the same genetic origin, and the number of mRNAs was related to the presence of insertion and the amount of mRNAs. We would like to make sure that the information is required, and that the new information 4 will be issued. 1) intron7

项目成果

Toda, T.: "Fukuyama-type congenital muscular dystrophy: the first human disease to be caused by an ancient retrotransposal integration"Journal of Molecular Medicine. 77. 816-823 (1999)

Toda, T.：“福山型先天性肌营养不良症：第一种由古老的逆转录转座整合引起的人类疾病”分子医学杂志。

Kondo-Iida, E.: "Novel mutations and genotype-phenotype relationships in 107 families with Fukuyama-type congenital muscular dystrophy (FCMD)"Human Molecular Genetics. 8. 2303-2309 (1999)

Kondo-Iida, E.：“107 个福山型先天性肌营养不良症 (FCMD) 家族的新突变和基因型-表型关系”人类分子遗传学。

Toda, T.: "The Fukuyama congenital muscular dystrophy story"Neuromuscular Disorders. (in press).

Toda, T.：“福山先天性肌营养不良症的故事”神经肌肉疾病。

Belpaire-Dethiou C-Ml: "Congenital muscular dystrophy with central and peripheral nervous system involvement in a Belgian patient"Neuromuscular Disorders. 9. 251-256 (1999)

Belpaire-Dethiou C-Ml：“比利时患者患有中枢和周围神经系统受累的先天性肌营养不良症”神经肌肉疾病。

Voit, T.: "Merosin-positive congenital muscular dystrophy with transient brain dysmyelination, pontocerebellar hypoplasia and mental retardation"Neuromuscular Disorders. 9. 95-101 (1999)

Voit, T.：“Merosin 阳性先天性肌营养不良症伴有短暂性脑髓鞘形成障碍、脑桥小脑发育不全和智力低下”神经肌肉疾病。