未知の脳機能分子としての福山型先天性筋ジストロフィー遺伝子産物の同定と機能解析

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福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)は,先天性筋ジストロフィーに,脳奇形を伴う常染色体性劣性遺伝疾患であり、日本に多く、悲惨な病気であるが、本態はほとんどわかっていない。申請者らは本症の遺伝子が第9番染色体長腕31-33領域に存在することを報告してきた。本研究では、本症の病態解明ならびに未知の脳機能分子の発見へむけて、第9番染色体長腕31のごく狭い領域に絞りこまれたFCMD原因遺伝子を単離し、遺伝子産物を同定し、その機能を追求することを目的としている。当該年度は、1.連鎖不平衡マッピングによりFCMD遺伝子はD9S2107を含んだ約100kb以下の領域に存在する可能性を報告したが、今回この周辺のコスミドコンティグとEcoRI制限地図を作製した。2.新たにE6、J7のマーカーを単離し、D9S2105、D9S2107と組み合わせてハプロタイプを調べたところ、創始者ハプロタイプを示すFCMD染色体は80%、患者の95%がこのハプロタイプのホモまたはヘテロであった。それ以外にあと数本のFCMDハプロタイプが同定され、日本のFCMD変異は、数回起きたものと考えた。このハプロタイプは正常染色体には見い出されていない。創始者ハプロタイプを不完全に持つFCMD染色体の解析から、遺伝子はE6から動原体側のごく近い所に存在すると予想した。3.さらにこの予想した所に、患者DNAのほとんどが約3kbの「挿入」を示すプローブを見い出した。この挿入はFCMD染色体138本中120本(86%)に認められ、ハプロタイプによる創始者染色体に一致した。一方、無関係な正常人では、この挿入は88人中1人にヘテロで認められたのみで、日本人のFCMD保因者頻度によく一致していた。この挿入はFCMDの原因自体に密接に関与している可能性があるとともに、診断にも使用できる。