未知の脳機能分子としての福山型先天性筋ジストロフィー遺伝子産物の同定と機能解析

福山先天性肌营养不良症基因产物未知脑功能分子的鉴定及功能分析

• 批准号: 08256206
• 负责人: 戸田 達史
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08256206/
• 关键词: 福山型先天性筋ジストロフィー; ポジショナルクローニング; 9番染色体長腕31; 連鎖不平衡; コスミドコンディグ; 創始者染色体; 神経細胞遊走障害; 挿入変異

福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)は,先天性筋ジストロフィーに,脳奇形を伴う常染色体性劣性遺伝疾患であり、日本に多く、悲惨な病気であるが、本態はほとんどわかっていない。申請者らは本症の遺伝子が第9番染色体長腕31-33領域に存在することを報告してきた。本研究では、本症の病態解明ならびに未知の脳機能分子の発見へむけて、第9番染色体長腕31のごく狭い領域に絞りこまれたFCMD原因遺伝子を単離し、遺伝子産物を同定し、その機能を追求することを目的としている。当該年度は、1.連鎖不平衡マッピングによりFCMD遺伝子はD9S2107を含んだ約100kb以下の領域に存在する可能性を報告したが、今回この周辺のコスミドコンティグとEcoRI制限地図を作製した。2.新たにE6、J7のマーカーを単離し、D9S2105、D9S2107と組み合わせてハプロタイプを調べたところ、創始者ハプロタイプを示すFCMD染色体は80%、患者の95%がこのハプロタイプのホモまたはヘテロであった。それ以外にあと数本のFCMDハプロタイプが同定され、日本のFCMD変異は、数回起きたものと考えた。このハプロタイプは正常染色体には見い出されていない。創始者ハプロタイプを不完全に持つFCMD染色体の解析から、遺伝子はE6から動原体側のごく近い所に存在すると予想した。3.さらにこの予想した所に、患者DNAのほとんどが約3kbの「挿入」を示すプローブを見い出した。この挿入はFCMD染色体138本中120本(86%)に認められ、ハプロタイプによる創始者染色体に一致した。一方、無関係な正常人では、この挿入は88人中1人にヘテロで認められたのみで、日本人のFCMD保因者頻度によく一致していた。この挿入はFCMDの原因自体に密接に関与している可能性があるとともに、診断にも使用できる。

Fukuyama type congenital muscle ジ ス ト ロ フ ィ ー FCMD は, congenital muscle ジ ス ト ロ フ ィ ー に, を 脳 odd shape with う autosomal recessive sex heritage 伝 disorders で あ り, the Japanese に く, tragic な 気 で あ る が, this state は ほ と ん ど わ か っ て い な い. The applicant ら に the heritage of this disorder 伝 offspring が the domain of chromosome 9 long wrist 31-33 に exists する とを とを とを reports て て た た た. This study で は, this の pathological interpret な ら び に unknown の 脳 functional molecular の 発 see へ む け て, long's chromosome 9 wrist 31 の ご く narrow に い field ground り こ ま れ た FCMD reason but 伝 child を 単 from し, but the latter's 伝 を with し, そ の function を pursuit す る こ と を purpose と し て い る. When the annual は, 1. The linkage disequilibrium マ ッ ピ ン グ に よ り FCMD posthumous son 伝 は D9S2107 を containing ん だ about 100 KB の area below に exist す る possibility を report し た が, today back to こ の weeks 辺 の コ ス ミ ド コ ン テ ィ グ と EcoRI limitations to 図 を cropping し た. 2. New た に E6, J7 の マ ー カ ー を 単 from し, D9S2105, D9S2107 と group み close わ せ て ハ プ ロ タ イ プ を adjustable べ た と こ ろ, founder ハ プ ロ タ イ プ を shown す FCMD chromosome は 80%, 95% patients の が こ の ハ プ ロ タ イ プ の ホ モ ま た は ヘ テ ロ で あ っ た. In addition to それ, にあと several books of <s:1> FCMDハプロタ ハプロタ プが are the same as され, the Japanese <s:1> FCMD is different にあと, and the number of episodes starts from <s:1> た <e:1> と と is tested えた. The normal chromosome に に is shown in the されて な な な. Founder ハ プ ロ タ イ プ を incomplete に hold つ FCMD chromosome の parsing か ら, but 伝 は E6 か ら agents side の ご く に exist by nearly い す る と to think し た. 3. さ ら に こ の to think し た に, patients with DNA by の ほ と ん ど が about 3 KB の "grip" を shown す プ ロ ー ブ を see い out し た. こ の scions into は FCMD chromosome is 138 copies in 120 (86%) に recognize め ら れ, ハ プ ロ タ イ プ に よ る founder consistent chromosomal に し た. Party, no masato な normal で は, こ の scions into は 1 88 people に ヘ テ ロ で recognize め ら れ た の み で, Japanese の FCMD insurance because of the frequency に よ く consistent し て い た. こ の scions into は FCMD の reason of autologous に contact に masato and し て い る possibility が あ る と と も に, diagnostic に も use で き る.

项目成果

Toda T,…: "Linkage-disequilibrium mapping narrows the Fukuyama-type congental muscular dystrophy(FCMD) candidate region to<100kb." Am J Hum Genet. 59. 1313-1320 (1996)

Toda T，…：“连锁不平衡图谱将福山型先天性肌营养不良症 (FCMD) 候选区域缩小至 <100kb。”Am J Hum Genet。59. 1313-1320 (1996)

Kondo E,……,Toda T,……: "Prenatal diagnosis in Fukuyama type congenital muscular dystrophy by polymorphism analysis." Am J Med Genet. 66. 169-174 (1996)

Kondo E,……,Toda T,……：“通过多态性分析对福山型先天性肌营养不良症进行产前诊断。” Am J Med Genet。 66. 169-174 (1996)

Kondo-Iida E,…,Toda T.: "Molecular genetic evidence of clinical heterogeneuity in Fukuyama type congenital muscular dystrophy." Hum Genet. (in press).

Kondo-Iida E，…，Toda T.：“福山型先天性肌营养不良症临床异质性的分子遗传学证据。”（正在出版）。

Miyake M,…,Toda T.: "YAC and cosmid contigs encompassing the Fukuyama-type congental muscular dystrophy(FCMD) candidate region on 9q31." Genomics. (in press).

Miyake M，…，Toda T.：“YAC 和粘粒重叠群代表 9q31 上的福山型先天性肌营养不良症 (FCMD) 候选区域。”

Nakano I,…,Toda T,: "Are breacbes in the glia limitans the primary cause of the micropolygyria in Fukuyama-type congenital muscular dystrophy(FCMD)?-Pathological study of the cerebral cortex of an FCMD fetus." Acta Neuropathol. 91. 313-321 (1996)

Nakano I，…，Toda T，：“胶质细胞限制是福山型先天性肌营养不良症 (FCMD) 中小脑回的主要原因吗？ - FCMD 胎儿大脑皮层的病理学研究 91。” .313-321 (1996)