慢性関節リウマチの多因子遺伝に関わる疾患遺伝子の同定

类风湿性关节炎多因素遗传相关疾病基因的鉴定

• 批准号: 12204074
• 负责人: 塩沢 俊一
• 金额: --
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204074/
• 关键词: 慢性関節リウマチ; 疾患遺伝子; DR3; Dbl

慢性関節リウマチの遺伝素因について、家系のマイクロサテライトマーカー解析を用いて、第1染色体D1S214/253、第8染色体D8S556、X染色体DXS1232の3箇所にRAの疾患感受性遺伝子座位RA1、RA2、RA3を同定し、さらにこの中でRA1遺伝子としてdeath receptor DR3遺伝子を、またRA3遺伝子としてDbl遺伝子のDNA上での変異を特定した。RA1遺伝子すなわちdeath receptor3(DR3)遺伝子はFasファミリーの一員で、アポトーシス誘導受容体である。RA2遺伝子は、DR3エキソンマップ上におけるnt564(A→G);Asp159Gly,nt630+622(del14),nt631-538(C→T),nt631-391(A→T),nt631-243(A→G)のSNP4箇所および核酸欠損1箇所の変異体であった。変異のために転写が早期に終結し、細胞内death domainを持たないDR3変異体が生成した。DR3変異分子は正常DR3分子と三量体を形成し、ドミナントネガティブにDR3の機能を低下させた。DR3変異体存在下にDR3分子にはTRADD分子が結合せず、下流のCaspase8以下のシグナル伝達が阻害された。変異は多発家系のRA例で6/60(10%)、孤発RAで7/297(2.36%)、健常対照者で1/266(0.38%)に認められ、ベイズ定理によると家系で発端者が当該遺伝子によって発症する確率は96%以上と計算された。DR3は主にリンパ系に発現するから、自己免疫自然発症MRL/lprマウスのFas欠損の場合と同様に、増殖したリンパ系細胞が適切にアポトーシスに陥らないために自己免疫状態に陥ると考えられた。一方RA3遺伝子は、Dbl遺伝子3'端近くの223bp(第23,24エキソン)のエキソンスキッピング変異で、この分子的基盤としてDNA上にnt2522+394(C→T)およびその他のSNPが見出され、RA患者の40%に存在していた。Dblは低分子量G蛋白Rac、cdc42を支配するが、Dbl変異体は下流のRac-2に結合するがこれを活性化できない。RacはNADPHオキシダーゼの構成成分であり、fMLP刺激に対する好中球の活性酸素生成能はDbl変異例において有意に低下していた。また、Dbl変異体のcdc42に対するGEF(GTP exchange factor)活性が30%低下しており、今回見出された好中球の異常が遺伝素因としてRAの発症病因に関わるとする今回の知見は好中球の重要性を示唆している。

In chronic joint disease, RA susceptibility loci RA1, RA2, RA3 were identified by three genes of chromosome 1 D1S214/253, chromosome 8 D8S556, and chromosome X DXS1232. In addition, there were differences in the DNA of RA1 gene, DR3 gene, and RA3 gene. RA1 gene is a member of the Fas-1 receptor and a member of the Fas-3 receptor. RA2 gene, DR3 gene, nt564(A→G);Asp159Gly,nt630+622(del14),nt631-538(C→T),nt 631-391(A→T), nt 631-243(A→G) SNP4 sites and 1 site mutation. The early termination of the disease, the intracellular death domain, and the generation of foreign genes DR3 heteromolecules are formed from the normal DR3 molecule and the DR3 function is reduced. DR3 molecules bind to TRADD molecules in the presence of DR3 mutants, and downstream Caspase8 molecules bind to TRADD molecules in the presence of DR3 mutants 6/60(10%) of RA cases in multiple families, 7/297(2.36%) of RA cases in isolated families, 1/266(0.38%) of normal controls, and more than 96% of RA cases in terminal families were identified when the gene was detected. DR3 is a natural immune response to MRL/lpr and Fas deficiency. The nucleotide sequence of the RA3 gene and Dbl gene was 223bp(23,24 bp), and the nucleotide sequence of the gene was nt2522+394(C→T). Dbl is activated by low molecular weight G protein Rac and cdc42. Rac has a low activity in response to NADPH and FMLP stimulation. The GEF(GTP exchange factor) activity was 30% lower in response to Dbl and cdc42. However, it has been found that abnormal factors in the liver are associated with the etiology of RA.

项目成果

Shiozawa S et al.: "An approach to identify new genes in autoimmune diseases : Lessons from rheumatoid arthritis."Reviews in Immunogenetics. 2. 133-139 (1999)

Shiozawa S 等人：“一种识别自身免疫性疾病新基因的方法：类风湿性关节炎的教训。”免疫遗传学评论。

塩沢俊一 et al.: "慢性関節リウマチの疾患遺伝子"細胞. 31. 384-389 (1999)

Shunichi Shiozawa 等：“类风湿性关节炎的疾病基因”Cell 31. 384-389 (1999)。

Tsukamoto Y et al: "A Bayesian approach to identifying rheumatoid arthritis disease gene."Bull Health Sci Kobe. 16. 45-50 (2000)

Tsukamoto Y 等人：“识别类风湿性关节炎疾病基因的贝叶斯方法。”Bull Health Sci 神户。

塩沢俊一 et al.: "自己免疫疾患に関与する遺伝子"遺伝子医学. 3. 32-37 (1999)

Shunichi Shiozawa 等人：“自身免疫性疾病中涉及的基因”，遗传医学 3. 32-37 (1999)。

Tsukamoto Y, et al.: "a simulation study of antibody production by T and B cells."Bull Health Sci Kobe. 15. 65-69 (1999)

Tsukamoto Y 等人：“T 细胞和 B 细胞产生抗体的模拟研究。”Bull Health Sci 神户。