SODの細胞内局在性に基づく家族性筋萎縮性側策硬化症の発症機構の解析

基于SOD亚细胞定位分析家族性肌萎缩侧索硬化症发病机制

• 批准号: 12210130
• 负责人: 佐藤 英介
• 金额: --
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210130/
• 关键词: 家族性筋萎縮性側策硬化症; 活性酸素; ミトコンドリア; ペルオキシソーム; カルニチン; スーパーオキシドヂスムターゼ

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は中年期以降に発症する進行性の運動ニューロン変性疾患であり、この約5〜10%は常染色体優性遺伝による家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)である。FALS発症にはCu/Zn-SODの点突然変異が関与することは判明したが、その分子関連は不明である。これまで、青森県のFALS患者のSOD1遺伝子構造と赤血球内のSOD1の活性及び酵素化学的解析を行い、様々な物性変化を明らかにした。他の変異SODとの比較解析から、本病態の解明には分子物性のみならず、SOD1の細胞内超微局在性を明らかにする必要があることが判明した。ミトコンドリアやペルオキシゾームが細胞内における活性酸素産生の主な場であることに注目し、両オルガネラとSOD1の細胞内相互作用を解析して、本疾患における活性酸素代謝の場の異常が発症機構に関与する可能性を明らかにした。その結果、SOD1は細胞質に存在するだけでなく、膜画分にも存在することが判明した。さらに、FALSではミトコンドリア局所での活性酸素病態が増強し、これが本オルガネラ依存性のアポトーシスを誘起すること、およびその背景に長鎖脂肪酸の内膜毒性と膜電唖消失、これに続くチトクロムc遊離が関与すること、およびその毒性がカルニチンにより抑制できることを明らかにした。現在、SOD1変異のトランスジェニックマウスの解析からin vivoでの細胞内局在と病因との関係を明らかにしつつある。

Atrophic lateral sclerosis (ALS) develops progressively in midlife, and about 5 to 10% of patients with FALS have autosomal dominant inheritance. The molecular relationship between Cu/Zn-SOD and FALS is unknown. The structure of SOD1 gene, SOD1 activity in erythrocytes and enzyme chemical analysis in patients with FALS in Aomori Prefecture were studied. The comparative analysis of SOD and its molecular properties and the identification of SOD-1 in the intracellular ultrastructure The analysis of intracellular interactions between active acid metabolism and SOD1 in the cell and the possibility of abnormal mechanisms related to the field of active acid metabolism in this disease are discussed. The results showed that SOD1 was present in cytoplasm, and SOD 1 was present in membrane. In addition, FALS has been found to increase pathologically the active acids produced by long-chain fatty acids, and to induce the formation of pathology-dependent molecules. In this context, the membrane toxicity of long-chain fatty acids, the disappearance of membrane electricity, the association of free radicals, and the inhibition of toxicity of long-chain fatty acids, have been identified. Now, SOD1 is different from the original, and the analysis of the cellular structure in vivo is clear.

项目成果

Nishikimi,A.,Kira,Y.,Kasahara,E.,Sato,EF.,Kanno,T.,Utsumi,K.,Inoue,M.: "Tributyltin interacts with thiol groups in adenine nucleotide translocator therby inducing cytochrome c release"Biochem,J. (in press). (2001)

Nishikimi,A.,Kira,Y.,Kasahara,E.,Sato,EF.,Kanno,T.,Utsumi,K.,Inoue,M.：“三丁基锡与腺嘌呤核苷酸易位子中的硫醇基团相互作用，从而诱导细胞色素 c 释放

Inoue,M.,Nishikawa,M.,Sato,E.F.,Paku A.,Kashiba,M.,Takehara,Y.,Utsumi,K.: "Cross-talk between NO and oxyradicals, a supersystem that regulates energy metabolism and survival of animals"Free Radic.Res. 33・. 757-770 (2000)

Inoue, M.、Nishikawa, M.、Sato, E.F.、Paku A.、Kashiba, M.、Takehara, Y.、Utsumi, K.：“NO 与氧自由基之间的串扰，这是调节能量代谢和生存的超级系统动物的“Free Radic.Res. 33・. 757-770 (2000)

Tsuchiya,M.,Maeda,K.,E F.Sato.,Ohnishi,Y.,Shindo,M.,Asada,A.,Inoue,M.: "Propofol versus midazolam regarding their antioxidant activities"Am.J.Res.Criti.Car.Med.. 163・. 1-6 (2001)

Tsuchiya, M.、Maeda, K.、E F. Sato.、Ohnishi, Y.、Shindo, M.、Asada, A.、Inoue, M.：“异丙酚与咪达唑仑的抗氧化活性比较”Am.J.Res .Criti.汽车.医学.. 163・. 1-6 (2001)

Takada,Y.,Sato,E.F.,Nakajima,T.,Hoxono,M.,Tsumura,M.,Inoue,M.Yamada,R.: "Granulocyte-colony stimulating factor enhances antitumor effect of hyperthermia"J.Hyperthermia. 16・3. 275-286 (2000)

Takada, Y.、Sato, E.F.、Nakajima, T.、Hoxono, M.、Tsumura, M.、Inoue, M. Yamada, R.：“粒细胞集落刺激因子增强热疗的抗肿瘤作用”J. Hyperthermia 16。・3。275-286（2000）

Goto,T.,Kono,T.,Ishii,M.,Sato,E.F.: "Supressive effects of cyclosporin A and FK-506 on superoxide generation in human polymorphonuclear leukocytes primed by TNF-a"J.Invest.Dermatol.. (in press). (2001)

Goto,T.、Kono,T.、Ishii,M.、Sato,E.F.：“环孢素 A 和 FK-506 对 TNF-a 引发的人多形核白细胞中超氧化物生成的抑制作用”J.Invest.Dermatol..（