Epigenetics regulation of neutrophil extracellular traps by fatty acids

脂肪酸对中性粒细胞胞外陷阱的表观遗传学调控

• 批准号: 22K11790
• 负责人: 佐藤 英介
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Suzuka University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11790/
• 关键词: 好中球; 好中球細胞外トラップ; ヒストン; シトルリン化; アセチル化; 酢酸; エピジェネティックス; 脂肪酸; ペプチジルアルギニンデイミナーゼ4

本年度は短鎖脂肪酸である酢酸のNETosis促進機構を解析した。その結果、1 mM、10 mMの酢酸ナトリウムを添加した際に、好中球に分化したnHL-60細胞では、A23187、およびPMA刺激ともにNETosisを促進させた。ROS測定の結果、酢酸ナトリウム添加した場合はROSの産生を抑える傾向にあった。また、Western blottingでペプジルアルギニンデイミナーゼ４（PAD4）の発現を解析した結果、酢酸ナトリウム添加ではPAD4の発現量は変化しなかった。また、ヒストンH3のシトルリン化を検出した結果、酢酸ナトリウム添加で有意にシトルリン化が亢進した。従って、酢酸ナトリウムが、NETosisを亢進するのは、酢酸ナトリウム処理によるPAD4の発現促進ではなく、酵素活性化が関与することが考えられた。このNETosis促進作用を解析したところ一部は、細胞表面の短鎖脂肪酸受容体であるGPR43を介していることが、GPR43アゴニストを用いた解析で明らかとなった。すなわち、GPR43を介したシグナル伝達がPAD4の酵素活性化につながる可能性が考えられた。また、酢酸は細胞膜受容体を介さなくても細胞内に移行するので、細胞内での酢酸濃度の上昇がNETosis促進に関係する可能性を解析した。解析の結果、酢酸を添加すると細胞内のアセチルCoA濃度が上昇し、ヒストンアセチル化が亢進することが明らかとなった。詳細に解析した結果、ヒストンアセチル化はヒストンH3のK9、K14のアセチル化が亢進することが明らかとなった。ヒストンアセチル化は、シトルリン化と同様にクロマチン脱凝縮を促進することが報告されているおり、さらにヒストンH3のアセチル化はシトルリン化を促進することも報告されているので、酢酸によるNETosis促進作用に、ヒストンアセチル化も一因となる可能性が考えられた。

This year, the short-chain fatty acids and NETosis promotion mechanism were analyzed. The results showed that 1 mM and 10 mM acetic acid could stimulate the differentiation of HL-60 cells. ROS determination results, acid content, and the tendency to inhibit ROS production The analysis results of the occurrence of PAD4 by Western blotting show that the occurrence of PAD4 is reduced by the addition of acid. For example, if the content of H3 is changed, the content of H3 is changed. For example, if the enzyme is activated, the activity of PAD4 will be promoted. The analysis of NETosis promotion is based on the analysis of GPR43 receptor on cell surface. The possibility of enzyme activation of PAD4 in the presence of GPR43 is examined. Analysis of the possible relationship between intracellular migration and NETosis promotion by intracellular acid and cell membrane receptors As a result of the analysis, the concentration of CoA in the cells increased due to the addition of acetic acid. Detailed analysis of the results of the study, the results of the study, the results of the results of the The report on the promotion of NETosis by acid and the possibility of the promotion of NETosis by acid and the possibility of the promotion of NETosis by acid and the possibility of the promotion of NETosis by acid and the possibility of the promotion of NETosis by acid.