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増殖因子受容体がん遺伝子産物の酸化的構造修飾による活性化の機序と意義

生长因子受体癌基因产物氧化结构修饰激活的机制及意义

基本信息

批准号：
12215059
负责人：
中島泉
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215059/
关键词：
がん遺伝子 RET 酸化ストレス紫外線 2量体システイン残基酸化還元 S-S結合

项目摘要

がん遺伝子の多段階の傷害によって発生するがんの増殖は、さまざまな環境要因の働きによって変化する。環境因子によるがん遺伝子産物の構造修飾のがんの増殖・悪性化における意義を明らかにすることは、がんを制圧する上で重要である。筆者らは、恒常的に活性化状態にある増殖因子受容体がん遺伝子RETの産物が、環境ストレスによる酸化的構造修飾(RET蛋白のS-S結合による2量体化)を受けてさらに高度に活性化することを先に見い出した。本年度では、RETキナーゼ分子のどのアミノ酸が酸化的に修飾されて2量体化と活性化がおこるかを、各種ミュータント分子を用いる実験を中心に解析した。I.c-RETの細胞外ドメインを欠失するRET-PTC-1を導入したNIH3T3細胞に紫外線を照射したり浸透圧ストレスを作用させたりした場合にも、RETに2量体化と活性化が誘導された。このことから、標的となるアミノ酸は細胞内にあると考えられた。II.細胞内キナーゼドメインの中にあって、多くのチロシンキナーゼに広く保存されている2つのアミノ酸残基、RET-PTC-1のCys365とCys376、およびc-RETのCys976とCys987のそれぞれ、または両方をアラニンに置換した変異RETを作製し、これをNIH3T3細胞に導入して、紫外線/浸透圧ストレス感受性を調べた。その結果、RET-PTC-1-C365Aはほぼ正常にこれらのストレスに反応したのに対して、RET-PTC-1-C376Aやc-RET-C987Aでは、2量体形成は認められず、キナーゼ活性の増加もなかった。この成績から、チロシンキナーゼに保存されたシステイン残基の1つであるRET-PTC-1のCys376、すなわちc-RETのCys987が、細胞内の酸化ストレスのセンサーとなって、チロシンキナーゼの活性調節に重要な役割を担うことが示唆された。

It is necessary for the environment to be degraded due to environmental pollution. The environmental factors are related to the production and repair of the environmental factors. The meaning of the environmental factors is that they are important in the system. The artificial repair (RET protein Smurs combined with enzyme 2 quantification) of environmental environmental degradation (RET protein Smure S combined with enzyme 2) has been reported in the first place of this study. This year, RET molecules have been acidified and activated. All kinds of molecules have been analyzed by the center of chemical analysis. The I.c-RET extracellular matrix (RET-PTC-1) is missing. The NIH3T3 cell is irradiated with ultraviolet rays (UV). The effect is different. The RET 2 is quantified as activating agent. There is an increase in the concentration of acid in the cells in the cell. ii. Cytosolic acid residues, RET-PTC-1, c-RET, Cys976, Cys987, RET, NIH3T3, UV, UV and UV were detected in the cells. The results of the test, RET-PTC-1-C365A, normal, negative, negative, The RET-PTC-1, c-RET, Cys987, intracellular acidification, intracellular acidification, bioactivity, activity, important service burden and instillation were not detected.