トランスジェニックマウスを用いたc-Kit分子を標的とした悪性黒色腫治療

使用转基因小鼠靶向 c-Kit 分子的恶性黑色素瘤治疗

• 批准号: 12217060
• 负责人: 中島 泉
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217060/
• 关键词: メラノーマ; メラニン産生; がん遺伝子; RET; トランスジェニックマウス; c-Kit; Wv; Wvマウス; 抗c-Kit抗体

オゾン層の破壊による有害紫外線の増加により、悪性黒色腫は世界で最も増加率の高い癌の一つとなっており、悪性黒色腫の治療法の確立は人類が早急に解決すべき重大な課題である。先に研究代表者らは、metallothionein-Iをプロモーター・エンハンサーに用いてがん遺伝子RFP/RETを導入し、メラノサイト系腫瘍を必発するREP/RETトランスジェニックマウスを樹立した。この系では当初、良性のメラノサイト系腫瘍が出現するものの悪性のメラノーマは現れなかった。その後、このマウスとC57BLマウスの交配をくり返すことによって、悪性メラノーマに転化する新しい系(RFP-RET/B6)を樹立することができた。本系は自発的皮膚発症悪性メラノーマの世界で唯一のモデルとして、新規治療法の開発に有用と考える。一方、c-Kitが生体内のメラニン産生に関与しており、メラノサイトや一部の悪性メラノーマにc-Kitの発現が確認されている。そこで、本研究では、RFP/RETトランスジェニックマウスとc-Kitの機能が著しく低下したWv/Wvを交配してWv/Wv-RFP-RET/B6を樹立して腫瘍の発生のレベルを調べた。その結果、この系では悪性のメラノーマは出現せず、良性のメラノサイト腫瘍の発生も強く抑制されていることが判明した。本研究では、悪性メラノーマの発生におけるRETとc-Kitのそれぞれの役割を解析した。その結果、RETの発現のレベルは腫瘍の増殖に伴って3相性に変化すること、c-Kitの発現が活性型RETの働きで増強すること、発現が増強したc-Kitによるメラニン産生の促進がメラノーマの発生と増殖に重要な因子である可能性が示唆された。また、抗c-Kit抗体をRFP/RETトランスジェニックマウスの出生時に投与することでメラノーマの発生を長期にわたって抑えるという予備的な成績を得た。

オ ゾ の ン stratum 壊 に よ る harmful ultraviolet の raised plus に よ り, 悪 black color swollen は の world で most も raised with rate high い carcinoma の つ と な っ て お り, 悪 black color swollen の therapy の establish は が early human urgent に solve す べ き significant な subject で あ る. First に research representatives ら は, metallothionein -i を プ ロ モ ー タ ー · エ ン ハ ン サ ー に with い て が ん heritage 伝 son RFP/RET を import し, メ ラ ノ サ イ ト is swollen sores を will 発 す る REP/RET ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を set し た. こ の is で は at the beginning, benign の メ ラ ノ サ イ ト is swollen sores appear が す る も の の 悪 sex の メ ラ ノ ー マ は now れ な か っ た. After そ の, こ の マ ウ ス と C57BL マ ウ ス の mating を く り return す こ と に よ っ て, 悪 メ ラ ノ ー マ に planning the す る new し い department (RFP - RET/B6) を set す る こ と が で き た. Since the department は 発 発 skin disease 悪 sex メ ラ ノ ー マ の world で only の モ デ ル と し て, new rules therapy の 発 に useful と exam え る. Party, Kit が c - born in vivo の メ ラ ニ ン produce に masato and し て お り, メ ラ ノ サ イ ト や a の 悪 sex メ ラ ノ ー マ に c - Kit の 発 が now confirm さ れ て い る. そ こ で, this study で は, RFP/RET ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス と Kit の function が c - the し く low し た Wv/Wv を mating し て Wv/Wv - RFP - RET/B6 を set し て swollen sores の 発 raw の レ ベ ル を adjustable べ た. そ の results, こ の is で は 悪 sex の メ ラ ノ ー マ は appear せ ず, benign の メ ラ ノ サ イ ト swollen sores の 発 raw も strong く inhibit さ れ て い る こ と が.at し た. In this study, で で, 悪, メラノ, メラノ,, <s:1>, における, RET, と, c-Kit, それぞれ, それぞれ, を, を, and た are analyzed. そ の results, RET の 発 is の レ ベ ル は swollen sores に の raised colonization with っ て 3 phase に variations change す る こ と, c - Kit の 発 now が activity type RET の 働 き で raised strong す る こ と, strong 発 が now raised し た c - Kit に よ る メ ラ ニ ン produce の promote が メ ラ ノ ー マ の 発 raw と raised colonization に important factor な で あ が る possibility in stopping さ れ た. Kit antibody を ま た, c - RFP/RET ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の に shots at birth and す る こ と で メ ラ ノ ー マ の 発 raw を long-term に わ た っ て え suppression る と い う reserve な result を た.

项目成果

早川あけみ: "A short peptide derived from the antisense homology box of Fas ligand induces apoptosis in anti-Fas autibody-insensitive human ovarian cancer cells."Apoptosis. 5. 37-41 (2000)

Akemi Hayakawa：“源自 Fas 配体反义同源盒的短肽可诱导抗 Fas 自身抗体不敏感的人卵巢癌细胞凋亡。”细胞凋亡。

加藤昌志: "Ultraviolet radiation induces both full activation of Ret kinase and malignant melanocytic tumor promotion in RFP-RET-transgenic mice."J.Invest.Dermatol.. 115. 1157-1158 (2000)

Masashi Kato：“紫外线辐射诱导 RFP-RET 转基因小鼠中 Ret 激酶的完全激活和恶性黑素细胞肿瘤的促进。”J.Invest.Dermatol.. 115. 1157-1158 (2000)

劉偉: "4-Hydroxynonenal induces a cellular redox status-related activation of the caspase cascade for apoptotic cell death."J.Cell.Sci.. 113. 635-641 (2000)

刘伟：“4-Hydroxynonenal 诱导细胞氧化还原状态相关的 caspase 级联激活，导致细胞凋亡。” J.Cell.Sci.. 113. 635-641 (2000)

加藤昌志: "Further characterization of the Sho-saiko-to-mediated anti-tumor effec on melanoma developed in RET-transgenic mice."J.Invest.Dermatol.. 114. 599-601 (2000)

Masashi Kato：“进一步表征 Sho-saiko-to 介导的 RET 转基因小鼠对黑色素瘤的抗肿瘤作用。”J.Invest.Dermatol.. 114. 599-601 (2000)

トマッソ ドラガニ: "Mapping of melanoma modifier loci in RET transgenic mice."Jap.J.Cancer Res.. 91. 1142-1147 (2000)

Tomasso Dragani：“RET 转基因小鼠中黑色素瘤修饰基因座的作图。”Jap.J.Cancer Res.. 91. 1142-1147 (2000)