ヒトγδ型T細胞を用いた特異的癌免疫療法の開発

使用人类 γδ T 细胞开发特异性癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
12217068
负责人：
田中義正
金额：
$ 3.14万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトγδ型T細胞は微生物由来のピロリン酸モノエステルやアルキルアミン等の非ペプチド性抗原を感染パターンとして認識する。すなわちγδ型T細胞はその受容体を一種のパターン受容体として用いることにより、微生物感染ををパターン認識する自然免疫系の細胞種であると考えられている。本研究においては、ヒトγδ型T細胞の有する免疫監視機構に焦点を当て、新しい抗腫瘍免疫療法を開発するために様々な基礎的検討を加えた。まず、ピロリン酸モノエステル系抗原により末梢血中のγδ型T細胞の増殖を試みた結果、千倍から一万倍の顕著な増殖がみられた。次にその抗腫瘍作用を検討した結果、膀胱がん、腎臓がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、膵臓がん等に著しい細胞障害性がみられた。さらに、非ペプチド性抗原をターゲティング標識した腫瘍細胞株に対する作用を検討した結果、著しい活性の上昇がみられた。この細胞障害作用に関してTCR依存性を検討した結果、Vγ2,Jγ1.2,Vδ2依存性が明らかとなった。また、N領域の多様性の検討を行った結果、γ鎖、δ鎖ともに幅広い配列の変化がみられ、各領域の組み替えの際の塩基対欠失および添加はTCRの抗原特異性にはほとんど影響しないことが明らかとなった。以上の結果を総合すると、γδ型T細胞がピロリン酸モノエステルやアルキルアミン等の非ペプチド性抗原を感染パターンとして認識する際に、遺伝子の再構成よりもジャームラインにユードされたVγ2,Jγ1.2,Vδ2領域のアミノ酸配列が本質的な役割を果たしていることが示唆された。さらに、非ペプチド性抗原によるターゲティング標識が可能であることが明らかになったことから、自然免疫的な免疫監視機構を利用した非特異的側面と非ペプチド性抗原標識を用いた特異的側面の両者を同時に利用することが可能となり、より強力な抗腫瘍免疫療法の展開が示唆された。

人γδ型T细胞识别非肽抗原，例如芬太期单植物和源自微生物作为感染模式的烷基胺。换句话说，γδ型T细胞被认为是先天免疫系统的细胞类型，该细胞通过使用其受体作为一种模式受体来识别微生物感染。在这项研究中，我们专注于人γδ型细胞的免疫监视机制，并进行了各种基础研究以开发新的抗肿瘤免疫疗法。首先，我们尝试使用焦磷酸单酯抗原在外周血中增殖的γδ型T细胞，并发现明显的增殖为10,000至10,000倍。接下来，检查了抗肿瘤作用，并在膀胱癌，肾脏癌，骨肉瘤，结肠癌，肺癌，肺癌，胰腺癌等中观察到明显的细胞毒性。此外，对对非肽抗原靶向的肿瘤细胞系的影响进行了研究，并观察了活性的显着增加。这种细胞毒性作用的TCR依赖性表明它是Vγ2，Jγ1.2和Vδ2依赖性。此外，由于检查了N区域的多样性，在γ和δ链中都观察到了广泛的序列，并且发现每个区域重组期间基本对缺失和添加对TCR的抗原特异性的影响很小。综上所述上述结果，建议当γδ型T细胞识别非肽抗原（例如焦磷酸单植物和烷基胺为感染模式）时，Vγ2，Jγ1.2和Vδ2区域的氨基酸序列与Jermline施加到Jermline具有基本的角色，而不是基本的角色，而不是基本角色。此外，据揭示了用非肽抗原的靶向标记是可能的，并且有可能同时利用使用先天免疫监视机制和使用非肽抗原标记的特定方面的两个非特异性方面，并表明更有效的抗抑制剂免疫治疗的发展。