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PD-1/PD-L1系のシグナル遮断による新規がん免疫療法の開発

通过阻断PD-1/PD-L1系统信号开发新型癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
20015023
负责人：
田中義正
金额：
$ 4.42万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、昨年度調製したPD-1およびPD-L1分子のテトラマニを用いた機能実験を行った、まず、PD-1陰性の細胞であるA20にPD-1を強制発現させ、A20/PD-1細胞株を樹立した。同様に、PD-L1陰性の細胞株であるP815にPD-L1を発現させ、P815/PD-L1を樹立した。これら細胞株をそれぞれPD-L1/FcおよびPD-1 Fcキメラタンパク質で染色すると、フローサイトメーター上でPD-1およびPD-L1の発現が確認された。この系に、それぞれ、PD-L1テトトラマーおよびPD-1テトラマーを添加すると、PD-L1/FcおよびPD-1/Fcによる染色性がテトラマータンパク量依存的に減退した。これは、PD-L1テトラマーおよびPD-1テトラマーが効率よくPD-1およびPD-L1に結合することを示している。すなわち、PD-1テトラマーおよびPD-L1テトラマーは物理的にPD-1/PD-L1相互作用を阻害できることが明らかになった。次に、この物理的阻害作用が実際の免疫系において作動するか検討するために、in vitroでの実験を行った。2CT細胞を用いたアロジェニックシステムにおいて、P815およびP815/PD-L1をターゲットとして用いると、P815に比べP815/PD-L1細胞に対しての2CT細胞のエフェクター作用が弱くなっていた。そして、その系にPD-1テトラマーあるいはPD-L1テトラマーを添加すると腫瘍細胞上のPD-L1の効果はなくなった。これは特にサイトカインの産生において顕著であった。次に、同様の検討をシンジェニックな系で行った結果、同様の結果が得られた。また、in vivoでもシンジェニックな系を用いて同様の結果が得られた。以上の結果より、αβT細胞の示す抗腫瘍作用において、PD-1/PD-L1相互作用を阻害することによって、効率的に抗腫瘍効果を増強させることが可能であることが明らかとなった。

This year's and last year's preparation of PD-1 and PD-L1 molecules were carried out and used.ず, PD-1 negative cells have been forced to develop A20 and PD-1 cells, and A20/PD-1 cell lines have been established. In the same way, PD-L1-negative cell lines such as P815 and PD-L1 are present, and P815/PD-L1 is established.これら cell line をそれぞれPD-L1/FcおよびPD-1 Fcキメラタンパク性で色すると、フローサイトメーター上でPD-1およびPD-L1の発appears and confirms it.このに、それぞれ、PD-L1 テトトラマーおよびPD-1 テトラマーをAdd すると、PD -L1/Fc およびPD-1/Fc による dyeing properties are reduced in a dose-dependent manner.これは, PD-L1 テトラマーおよびPD-1 テトラマーがefficiency よくPD-1 およびPD-L1にcombination することを Show している.すなわち, PD-1 テトラマーおよび PD-L1 テトラマーは physical The PD-1/PD-L1 interaction is a hindrance and it is clear that it is not affected by the interaction. The physical inhibitory effect is the immune system's immune system and the in vitro action. 2CT cells are used for P815 P815/PD-L1 P815/PD-L1 P815 cells. The effect of using いると and P815 is weaker than that of べP815/PD-L1 cells and 2CT cells.そして、そのにPD-1 テトラマーあるいはPD-L1 テトラマーをAdd the effect of PD-L1 on tumor cells.これは特にサイトカインのproduces において顕与であった. Second time, the same 様の検褒シンジェニックな system で行った results, the same 様のRESULTS られた.また、in vivoでもシンジェニックな System を用いて同様のRESULTS られた. The above results indicate that the anti-tumor effect of αβ T cells and PD-1/PD-L1 interaction are blocked.することによって、The effective anti-swelling effect を Increase the strength of させることがpossible であることが明らかとなった.