PD-1/PD-L1システム遮断と非ペプチド性抗原を用いた新規抗腫瘍免疫療法の開発

利用PD-1/PD-L1系统阻断和非肽抗原开发新型抗肿瘤免疫疗法

基本信息

批准号：
15025237
负责人：
田中義正
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025237/
关键词：
γδ型T細胞 NK細胞 αβ型T細胞 PD-1 PD-L1 リコンビナントタンパク細胞障害性免疫療法

项目摘要

γδ型T細胞、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)CD8陽性αβ型T細胞などの腫瘍細胞障害性を有するエフェクター細胞において、負の制御因子であるPD-1分子が発現すると、腫瘍細胞上にPD-L1やPD-L2分子が発現している場合に負の調節を受け、細胞障害性が著しく低下する。従って、このリガンド/受容体相互作用を遮断することにより負の制御が遮断され、抗腫瘍作用が増強されることが期待される。この相互作用の遮断のためには抗体、リガンドあるいは受容体の細胞外領域とIgFcとのキメラタンパク、細胞外領域のリコンビナントタンパクなどを用いることが可能である。しかし、抗体やキメラタンパクを用いた方法では実際の臨床応用に際して様々な制限がある。そこで本研究課題においては、PD-1およびPD-L1の細胞外領域の可溶性分子を調製し、抗腫瘍作用を増強させるための新規がん免疫療法開発のための基盤を確立することを目的とした。マウスの系において、PD-1分子、および、PD-L1分子の細胞外領域を大腸菌において封入体として発現させ、グルタチオンを酸化還元試薬として用いたアルギニンベースの緩衝液中でリフォールドを行った。また、ヒトのPD-1分子の調製も行い、それぞれの活性をビアコアにより確認した。これらの分子を用いることにより、新たながん免疫療法が可能になると考えられる。

在具有肿瘤细胞毒性的效应细胞中，例如γδ型T细胞和天然杀伤细胞（NK细胞），当表达负调控因子PD-1分子时，当Pd-L1或Pd-L2分子在肿瘤细胞上表达时，PD-L1和PD-L1和PD-L2分子的表达在cy cy cy cy cy cy中。因此，预计阻止这种配体/受体相互作用将阻止阴性对照并增强抗肿瘤作用。为了阻止这种相互作用，可以使用抗体，配体或受体和IGFC的细胞外区域之间的嵌合蛋白，细胞外区域的重组蛋白等。但是，使用抗体和嵌合蛋白的方法在其实际临床应用中具有各种局限性。因此，该研究主题旨在为在PD-1和PD-L1的细胞外区域制备新型癌症免疫疗法的发展基础，并增强抗肿瘤作用。在小鼠系统中，PD-1分子和PD-L1分子的细胞外区域表示为大肠杆菌中的包含体，并使用谷胱甘肽作为氧化还原试剂在基于精氨酸的缓冲液中重塑了基于精氨酸的缓冲液。还制备了人类PD-1分子，并通过biacore证实每个分子的活性。据信，使用这些分子将实现新的癌症免疫疗法。