細胞周期調節機能を有するペプチドの創製と抗がん剤への展開研究

具有细胞周期调节功能的肽的创制及抗癌药物的开发研究

• 批准号: 12217073
• 负责人: 大高 章
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217073/
• 关键词: リン酸化アミノ酸; 非水解性リン酸化アミノ酸; リン酸化ペプチド; ペプチドミメティック; ホスファターゼ; 細胞周期

非水解性リン酸化アミノ酸の合成非水解性リン酸化アミノ酸として、立体選択的合成が達成されていなかった化合物はpThrの非水解性誘導体としてのF_2Pmabである。なお、非水解性リン酸ユニットとしては、天然型リン酸エステルの酸素原子をCF_2に置換したCF_2P(O)(OH)_2を用いている。今年度は、このF_2Pmabの保護アミノ酸の立体選択的合成を達成した。F_2Pmabは、分子内に2級のジフルオロメチルホスホナート基を含有しており、本ユニットの構築がアミノ酸合成における大きな問題点であった。この点に関しては、3-iodo-2-butenoateに対するBrZnCF_2P(O)(OEt)_2のCuBr存在下でのクロスカップリング反応を利用することにより解決した。またF_2Pmabに含まれる二つの不斉炭素は不斉補助基を利用し不斉構築を達成した。非水解性リン酸化アミノ酸のペプチドへの導入合成保護F_2Pmabは、側鎖保護基としてエチル基を用いている。これを効率的に除去可能な脱保護系の検討を行った。その結果、従来法とは異なる新規最終脱保護系を開発するに至った。この新規脱保護系を利用しCdc25阻害活性が期待できるホスファターゼ抵抗性Cdc2区分ペプチドの合成を行った。F_2Pmab合成過程で見い出された副反応を利用したフルオロアルケン型ジペプチドイソスターの新規合成法の開発F_2Pmabはその分子内に2級ジフルオロメチルホスホナートユニットを有している。このユニットの構築法として有機銅試薬を利用してメチル基を導入する計画を立てた。しかし、共役付加体は、全く得られず、還元生成物が高収率で得られることを見い出した。本還元反応がジペプチドミメティックとして注目を集めているフルオロアルケン型ジペプチドイソスターの合成に利用可能であることを明らかにした。

Synthesis of Non-Hydrolytic Acidic Acid and Stereoselective Acidic Acid and F_2Pmab In addition, CF_2P(O)(OH)_2 can be substituted by CF_2P(O)(OH)_2 in natural acid. This year, the synthesis of F_2Pmab was achieved. F_2Pmab is a kind of molecular compound. It contains two kinds of molecular groups. The structure of F_2Pmab is a kind of acid synthesis. In the presence of CuBr, 3-iodo-2-butenoate and ZnCF_2P (O)(OEt)_2, the reaction of BrZnCF_2P(O)(OEt)_2 and ZnCF_2P (O)_2P (O)(OEt)_2 was investigated. F_2Pmab contains two kinds of carbon and one kind of carbon. The introduction of non-hydrolytic acid protection groups into the synthesis of F_2Pmab and side chain protection groups This is the first time I've ever seen a woman. The results of the new regulations are different from those of the previous regulations. The new protective system uses Cdc25 to inhibit the activity of Cdc25. A new method for synthesis of F_2Pmab was developed by using the secondary reaction of F_2Pmab in the synthesis of F_2Pmab. The construction method of this paper is to establish a plan for the utilization of organic copper. In addition, the total service fee is increased, and the original product is increased. This is the first time I've ever seen a person who's been in a relationship with someone who's been in a relationship with someone else.

项目成果

A.Otaka: "Stereoselective Synthesis of CF_2-Substituted Phosphothreonine Mimetics and Their Incorporation into Peptides Using Newly Developed Deprotection Procedures"J.Org.Chem.. Vol.65. 4888-4899 (2000)

A.Otaka：“CF_2-取代的磷酸苏氨酸模拟物的立体选择性合成及其使用新开发的去保护程序将其掺入肽中”J.Org.Chem.. Vol.65。

A.Otaka: "Synthesis of (Z)-Fluoroalkene Dipeptide Isosteres Utilizing Organocopper-mediated Reduction of γ,γ-Difluoro-α,β-enoates"Tetrahedron Lett.. Vol.42. 285-287 (2001)

A.Otaka：“利用有机铜介导的 γ,γ-二氟-α,β-烯酸还原合成 (Z)-氟烯烃二肽等排体”Tetrahedron Lett.. Vol.42 (2001)。

K.Fujimoto: "Inhibition of pRb-Phosphorylation and Cell Cycle Progression by an Antennapedia-p16(INK4A) Fusion Peptide in Pancreatic Cancer Cells"Cancer Lett.. Vol.159. 151-158 (2000)

K.Fujimoto：“胰腺癌细胞中触角足 (Antennapedia-p16) (INK4A) 融合肽对 pRb 磷酸化和细胞周期进展的抑制”Cancer Lett.. 第 159 卷。

A.Otaka: "Development of New Methodology for the Synthesis of Functionalized α-Fluorophosphonates and Its Practical Application to the Preparation of Phosphopeptide Mimetics"Chem.Commun.. 1081-1082 (2000)

A.Otaka：“功能化 α-氟膦酸盐合成新方法的开发及其在磷酸肽模拟物制备中的实际应用”Chem.Commun.. 1081-1082 (2000)

K.Miyoshi: "A New Practical Strategy for the Synthesis of Long-chain Phosphopeptide"Chem.Pharm.Bull.. Vol.48. 1230-1233 (2000)

K.Miyoshi：“合成长链磷酸肽的新实用策略”Chem.Pharm.Bull.. Vol.48。