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活性化変異c-kitレセプターチロシンキナーゼを分子標的とする治療法の開発

开发针对激活突变 c-kit 受体酪氨酸激酶的治疗方法

基本信息

批准号：
12217087
负责人：
池田弘和
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はc-kitに恒常的活性化変異が存在することを見い出したが、このc-kit活性化変異は、主としてkinase領域とjuxtamembrane膜直下領域領域に認められた。現在までに、c-kitに恒常的活性化変異は、骨髄異形成症候群、mastocytoma、急性骨髄性白血病患者、消化器系のカハール細胞由来消化管ストローマ腫瘍などで報告されている.一方、KIT陽性の造血器腫瘍であるsinonasal natural killer/T-cellリンパ腫について,本国および中国の症例の病理標本よりDNAを抽出し,SSCP法を用いて変異の有無を検索すると、合計23例中12例にKITのexon11あるいはexon17に点突然変異が検出され,特にexon17ではコドン825のValがAlaに置換する変異が高率に認められた.しかし、このVal825Ala変異KITレセプターは、in vitroでは恒常的活性化能はほとんど認められなかった.現在,基質特異性の変化などにより増殖優位性を獲得する可能性について検討中である.また我々の研究から,活性化変異型KITによる腫瘍化シグナルは特にras-MAPK系に強く依存するなど,正常型とは異なることが示唆され。そこで、活性化変異KITを分子標的に選択的阻害作用を持つ薬剤を検索した.一群の合成チロシンキナーゼ阻害剤であるtyrophostinについて,野生型および変異型KIT導入細胞におけるKITの活性,増殖阻害能,アポトーシス誘導能等に与える影響について検討したところ,tyrophostin AG1296は野生型やkinase領域変異に比べ膜直下領域活性化変異をより低濃度で阻害し,より有効にアポトーシスを誘導することが確認された.現在、その詳細な分子機構を検討中である。

My 々はc-kitにconstant activation change and existence することを见い出したが、このc-kit activation change Different は、main としてkinase field とjuxtamembrane film straight down the field field にcognize められた. Current までに, c-kit にconstant activation of abnormality, bone marrow anomaly syndrome, mastocytoma, acute bone marrow leukemia patients, digestive system Systemic cell origin: Digestive tract tumor and tumor report: One side, KIT positive hematopoietic organ tumor: sinonasal natural killer/T-cell リンパについて, our country's およびChina's case のpathological specimen よりDNA を extractionし,SSCP method is used and 12 cases out of 23 cases in total are used.いはexon17にPoint suddenly changedが検出され,特にexon17ではコドン825のValがAlaにReplacement する変different high rate に recognized められた.しかし、このVal825Ala変different KITレセプターは、in The constant activation energy in vitro is the same as that in vitro. Now, the matrix Specificity changes, reproductive advantages, and the possibility of obtaining them. .また我々の研究から,activated special type KIT によるswelling シグナルは特にr The as-MAPK type is strong and dependent, and the normal type is different and strong.そこで、Activation of heterogeneous KITをThe molecular target is selected and its blocking effect is maintained. .A group of synthesized tyrophostin について, Wild-type および変 heterotypic KIT introduced into cells におけるKIT's activity, proliferation inhibition ability, アポトーシス induction ability, etc. に and える influence について検 Discussion したところ, tyrophostin AG1296 is a wild-type kinase field differentiator that is directly activated in the membrane directly under the membrane and has a low concentration that blocks it. The effective and effective にアポトーシスを induced することがconfirmationされた. Now, the detailed molecular structure of そのなを検検中である.