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MAPキナーゼカスケードを構成するシグナル分子を標的とした細胞増殖阻害物質の探索

寻找针对构成 MAP 激酶级联的信号分子的细胞生长抑制剂

基本信息

批准号：
12217118
负责人：
河野通明
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.ERK-MAPキナーゼ系が恒常的に活性化されている癌細胞株において、MEK阻害剤(PD98059、U0126等)処理でそれを選択的に遮断した際、顕著なG1期集積に伴う増殖停止を認めた。なお、上記細胞においてはDNA含量の少ないSub-G1細胞が出現し、そこではアポトーシスに特徴的な幾つかの現象(核の分断化、クロマチンの凝縮、核DNAのヌクレオソーム単位への断片化)が誘導されていることを見出した。MEK阻害剤はヒト二倍体繊維芽細胞に対してもある程度の増殖阻害作用を示したが、それは薬物の除去によって速やかに回復し、またアポトーシスを誘導することはなかった。すなわち、ERK-MAPキナーゼ活性が顕著に上昇している癌細胞に対して、その特異的遮が実際に「制がん」につながることを明らかにした。2.PD98059処理した上記癌細胞において特徴的に、CDK阻害蛋白質の一種であるP27^<Kip1>の発現量上昇、p27^<Kip1>のサイクリンE-CDK2複合体への結合、サイクリンE-CDK2キナーゼ活性消失、Rb蛋白質のリン酸化レベルの低下を認め、これが上記癌細胞の増殖停止、さらにアポトーシス誘導の分子機構であることを明らかにした。3.PD98059の基本骨格をもとに合成した様々な2^1-アミノチオフラボン誘導体の中に、ERK-MAPキナーゼ系が恒常的に活性化されている癌細胞に対して、顕著、かつ選択的な増殖阻害効果を示す新規化合物を見出した。4.PD98059等のMEK阻害剤を、他の作用機構を持つ抗癌剤と組み合わせてその作用が増強される可能性を検討したところ、チューブリン重合阻害作用を持つ抗癌剤との併用によってのみ、極めて顕著な相乗効果の発現を認め、これよりERK-MAPキナーゼ系遮断剤を基盤とした新規がん化学療法の開発に向けて大きな契機をつかむことができた。

1.ERK-MAP is a constant cell line of cancer cell lines characterized by activation, inhibition of MEK (PD98059, U0126, etc.). It is selected to block the cell cycle in G1 phase with positive colonization. The DNA content is low, the Sub-G1 content is low, the cell content is low, the content of the cell is low. The effect of MEK on the growth of diploid germ cells showed that it was harmful to colonization, and that the plant was removed as quickly as possible. You need to know that you need to know that you have a cancer cell, and that you have a lot of information about it. You need to know the difference between the cancer cells and the cancer cells in the ERK-MAP. The expression of cancer cell specific protein and CDK antagonist protein in 2.PD98059 memory system P27 ^ & lt;Kip1> dose increase, p27 ^ & lt;Kip1&gt The E-CDK2 complex was combined, the activity of E-CDK2 was lost, the acidification of Rb protein was decreased, the colonization of cancer cells was stopped, and the molecular leadership of tumor cells was detected. 3.PD98059 basic skeletons are synthesized. The results show that new compounds are found in the body, ERK-MAP cells are always active, cancer cells are infected, and the results show that new compounds are found. 4.PD98059 and other anti-cancer agents maintain the role of anti-cancer agents in combination with anti-cancer drugs, strengthen the possibility of anti-cancer drugs, induce coincident effects, maintain anti-cancer drugs, use anti-cancer drugs, and actively influence each other. The purpose of this paper is to prevent the use of new laws and regulations in the field of ERK-MAP.