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ヒトがん細胞におけるMAPキナーゼカスケードの異常-細胞がん化との相関

人类癌细胞中 MAP 激酶级联异常 - 与细胞癌变的相关性

基本信息

批准号：
09254253
负责人：
河野通明
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.MAPキナーゼの恒常的活性化が認められた全ての癌細胞においては同時にMAPキナーゼ・キナーゼ(MEK)の活性化が起こっており、その90%においてはさらにRaf-1の活性化も認められるが、一方、MAPキナーゼ活性化とras遺伝子変異との間には50%程度の相関しか認められないことを明らかにした。すなわち、(i)各癌細胞におけるMAPキナーゼ恒常的活性化の原因はMAPキナーゼ自身の異常ではなく、またMEKの異常がその原因となっている可能性も低いこと、(ii)その原因の大部分はRasの上流に位置する何らかのシグナル分子(増殖因子受容体、GRB2、Sosなど)の機能異常にある可能性、が示唆された。2.血清で増殖刺激しても全くMAPキナーゼが活性化されない癌細胞は共通してインテグリン/p125^<FAK>系の機能低下(β1インテグリンなどの発現レベルが低い、p125^<FAK>のチロシンリン酸化が認められない)、および器壁への接着性が低いという特徴を有し、一方、MAPキナーゼが恒常的に活性化されている癌細胞においては逆にインテグリン/p125^<FAK>系の機能亢進、器壁への高接着性を認めた。すなわち、MAPキナーゼ系が癌細胞の細胞接着性、さらに基底膜/間質への浸潤性及び転移能の制御に関与している可能性が示唆された。3.MEK阻害剤(AMPC)を利用して各細胞のMAPキナーゼ系を特異的に遮断したところ、MAPキナーゼに顕著な恒常的活性化が認められた癌細胞の周期動態には著しい影響が認められ(G1期への集積)、ほぼ完全な増殖停止、さらにアポトーシス様の細胞死も誘導された。一方、ヒト二倍体繊維芽細胞、MAPキナーゼに恒常的活性化が認められない癌細胞に対しては、AMPCは上述のような影響を示さなかった。すなわち、MAPキナーゼ活性が顕著に上昇している癌細胞に対しては、MAPキナーゼ系を特異的遮断する薬剤が実際に制癌効果を示す可能性が示唆された。

The constant activation of 1.MAP, the activation of total cancer cells, the activation of MAP, the activation of cancer, the activation of Raf-1, the activation of cancer, and the activation of Raf-1. The MAP is activated, the ras is activated, the child is activated, and the degree is 50%. Cancer cell cycle, (I) constant activation of MAP genes in each cancer cell, (I) constant activation of cancer cells, (I) constant activation of cancer cells, ( To show and abet. two。 Serum colonization stimulates the whole MAP gene to activate the cancer cell, the common cell cycle, the cell cycle, the cell The device wall is connected with low temperature, high temperature, low temperature, high temperature, high temperature, low temperature, high temperature, low temperature, high temperature, high temperature, low temperature, high temperature The adhesion of cancer cells, the infiltration of basement membrane