MAPキナーゼカスケードを構成するシグナル分子を標的とした細胞増殖阻害物質の探索

寻找针对构成 MAP 激酶级联的信号分子的细胞生长抑制剂

• 批准号: 13218101
• 负责人: 河野 通明
• 金额: $ 22.21万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13218101/
• 关键词: 細胞がん化; がん化学療法; ERK-MAPキナーゼ系; MEK阻害剤; アポトーシス; Xenograft; チューブリン阻害剤; 併用療法; ERK-MAPキナーゼ; チオフラボン誘導体; チューブリン; 転移; ポリフェノール; MMP-9

1.ERK-MAPキナーゼ系遮断剤とチューブリン重合阻害剤の併用による抗腫瘍効果増強に関して、ヒト大腸がん由来細胞株(HT29)をヌードマウスに移植したXenogrft系を利用し、ERK-MAPキナーゼ系遮断剤としてはPD184352(MEK阻害剤)、チューブリン重合阻害剤としてはTZT-1027、Vincristine、Navelbineを用いて解析を進めた。その結果、PD184352と各チューブリン重合阻害剤の併用で有意な抗腫瘍効果の増強を認めたが、それは神経毒性が少ないTZT-1027、およびNavelbineとの併用において特に有効であった。2.各チューブリン重合阻害剤単独、およびPD184352との併用時における抗腫瘍効果の検討より、PD184352と併用する事で各チューブリン重合阻害剤の濃度を単独時の50%以下に減少させても、同程度の抗腫瘍効果が認められる事を見出した。併用群においては体重減少等の毒性が認められなかった事より、上記薬剤の併用は副作用軽減の上からも有効である事が示された。3.MEK阻害剤とチューブリン重合阻害剤を併用処理した細胞内で、JNKの持続的な活性化、およびTRAIL受容体、DR5の発現亢進を認めた。また、JNK阻害剤処理で上記薬剤併用によるアポトーシス増強効果が消失した。これより、上記薬剤併用によるアポトーシス増強においては、TRAIL系を介したJNKの持続的活性化が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。4.PD184352の難溶性、細胞内での不安定性の改善を目的として、誘導体合成を試みた。すなわち、Cyclopropyl環を解裂してそこに水酸基を導入したところ、溶解性、細胞内での安定性が上昇し、さらにMEK阻害活性も増強される事を確認した。

1. ERK - MAP キ ナ ー ゼ system interrupt tonic と チ ュ ー ブ リ resistance against tonic の ン overlap with に よ る resistance swollen sores unseen fruit raised strong に masato し て, ヒ ト e. が ん origin cell lines (HT29) を ヌ ー ド マ ウ ス に transplantation し た Xenogrft を use し, ERK - MAP キ ナ ー ゼ system interrupt tonic と し て は PD184352 (ME) K harm inhibitor), チュ ブリ ブリ ブリ <s:1> combined harm inhibitor と <s:1> て を TZT-1027, Vincristine, Navelbineを use チュ て to analyze を into めた. そ の results, PD184352 と each チ ュ ー ブ リ resistance against tonic の ン overlap with で intentionally な resistance swollen sores unseen fruit の raised strong を recognize め た が, そ れ は god 経 less toxic が な い TZT - 1027, お よ び Navelbine と の and に お い て に had sharper で あ っ た. 2. Each チ ュ ー ブ リ ン reclosing resistance against tonic 単 alone, お よ び PD184352 と の when using に お け る resistance swollen sores unseen fruit の beg よ 検 り, PD184352 と and す る matter で each チ ュ ー ブ リ ン reclosing resistance against tonic の concentration を 単 alone reduces の below 50% に さ せ て も, with degree の resistance swollen sores unseen fruit が recognize め ら れ る matter を show the し た. With group of に お い て は weight loss etc. の toxicity が recognize め ら れ な か っ た matter よ り, written 薬 tonic の and は side effects on 軽 minus の か ら も have sharper で あ る matter が shown さ れ た. 3. MEK resistance against tonic と チ ュ ー ブ リ resistance against tonic を ン overlap with 処 Richard し で た cell, JNK の hold 続 な activeness and お よ び TRAIL by capacity, DR5 の 発 hyperthyroidism を now recognize め た. The treatment of で with また and JNK inhibitors, when used in combination with によるアポト and シス, enhances the effect of が disappearance of <s:1> た. こ れ よ り, written 薬 tonic and に よ る ア ポ ト ー シ ス raised strong に お い て は, TRAIL を interface し た JNK の hold 続 activeness が important な "を cut fruit た し て い が る possibility in stopping さ れ た. 4.PD184352 <s:1> insolubility, intracellular で <s:1> instability <e:1> improvement を objective と て て, induction of body synthesis を test みた. す な わ ち, Cyclopropyl ring を splitting し て そ こ に water acid radical を import し た と こ ろ, solubility, intracellular で の stability が rise し, さ ら に MEK resistance against active も raised strong さ れ る を sure し た.

项目成果

Kohno, M.: "Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway : Application as anticancer drugs"Prog. Cell Cycle Res.. 5巻(印刷中). (2003)

Kohno, M.：“ERK 信号通路的药理学抑制剂：作为抗癌药物的应用”Prog. Cell Cycle Res. 第 5 卷（出版中）。

河野通明: "MAPキナーゼカスケードを標的とした治療"現代医療. 36巻(印刷中). (2004)

Michiaki Kono：“针对 MAP 激酶级联的治疗”《现代医学》第 36 卷（出版中）。

Kataoka, T.: "Synthesis and structure-activity relationships of thioflavone derivatives as specific inhibitors of the ERK-MAP kinase signaling pathway."Bioorg.Med.Chem.. 15巻(in press). (2004)

Kataoka, T.：“作为 ERK-MAP 激酶信号通路特异性抑制剂的硫黄酮衍生物的合成和结构活性关系。”Bioorg.Med.Chem.. vol. 15（印刷中）。

Heat shock protein70結合蛋白質(HspBP1)のアポトーシス誘導促進効果

热休克蛋白70结合蛋白（HspBP1）的细胞凋亡诱导作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: 日本臨床 62巻
• 作者: 谷村 進

Kohno, M.: "Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway : application as anticancer drugs"Prog.Cell Cycle Res.. 5巻. 219-224 (2003)

Kohno，M.：“ERK信号通路的药理学抑制剂：作为抗癌药物的应用”Prog.Cell Cycle Res..5卷219-224(2003)