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新しい作用機序を有する新規ピリミジン系抗ガン剤の開発研究

新作用机制的新型嘧啶类抗癌药物的研发

基本信息

批准号：
12217145
负责人：
野出學
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

(A)方法と結果(1)新規ピリミジン系抗癌剤のデザインと合成ピリミジン誘導体はウラシルと同等であり、環式アミノアルコールは核酸の糖部分に相当させれば、核酸類似化合物を合成することが可能であり、がん細胞のDNA複製を阻害できるとの仮説がデザインの基本である。この仮説に基づき、各種の新規ピリミジン系化合物を合成した。(2)新規ピリミジン系化合物の抗腫瘍活性評価新規ピリミジン系化合物を癌研及びNCIにおいてin vitro,in vivoの制癌活性評価を実施したところ、シクロペンタン骨格(5員環)を有する化合物には抗腫瘍活性が認められなかったが、シクロブタン骨格(4員環)を有する化合物に強い抗腫瘍活性が認められた。合成したシクロブタン骨格(4員環)を有する新規ピリミジン化合物の中から、NF-1147は癌研におけるHCC(Human Cancer Cell)panel,NCIにおけるHollow Fiberを用いたex vivo試験及びジェノグラフ試験の結果、ヒト乳癌MDA-MB-231に対する顕著な抗腫瘍活性を示し、本化合物を候補化合物として選択した。化合物(NF-1147)はDNA複製に大きく関与していると考えられているII型トポイソメラーゼを選択的に阻害(IC_<50>=<30mM)する活性(I型トポイソメラーゼは阻害しない)を有していることが明らかになった。(B)結論抗腫瘍活性を有する新規ピリミジン化合物群を合成し、その活性を癌研及び米国NCIにおいて評価し、ヒト乳癌MDA-MB-231に対する顕著な抗腫瘍活性とDNA複製に大きく関与するII型トポイソメラーゼに選択的阻害活性を有する化合物(NF-1147)を評価・選択することができた。従って、分子標的抗がん剤としての開発が期待できると考えられる。

(A)方法水果（1）新的抗肿瘤免疫系统抗肿瘤药物合成的抗肿瘤抗体等免疫学要求，新型抗肿瘤药物合成的抗肿瘤核酸糖部分的相应免疫学要求，核酸类似化合物合成的抗肿瘤抗体可能免疫学要求，抗肿瘤细胞DNA损伤的抗肿瘤药物基本免疫学要求。この仮説に基づき、各種の新規ピリミジン系化合物を合成した。(2)体外新霉素靶向骨系化合物抗肿瘤活性试验，体内抑癌活性试验，体外抑癌活性试验，合成抗癌药物骨胶原（4肽）具有抗癌新基因的抗癌化合物中试、NF-1147抗癌药物肝癌细胞（Human Cancer Cell）检测板、NCI抗癌药物中空纤维（Hollow Fiber）应用筛选体外筛选及抗肿瘤药物非特异性筛选结果、抗MDA-MB-231抗癌药物抗肿瘤活性显示板、本化合物体外筛选结果。化合物（NF-1147）对DNA的大规模杀伤性与非典型肺炎试验中的非典型肺炎II型禽流感病毒的耐药性（IC_<50>=<30mM）有抑制活性（I型禽流感病毒的耐药性）。(B)抗结核活性抗有辱人格的新冠肺炎病毒复合物群合成酶、抗结核活性癌病毒及美国NCI抗结核菌标准酶、抗结核酶MDA-MB-231型抗结核活性DNA酶大酶和抗结核II型结核病病毒的损伤活性有辱人格的复合物（NF-1147）。従って、分子標的抗がん剤としての開発が期待できると考えられる。