新しい作用機序を有する新規ピリミジン系抗ガン剤の開発研究

(A)方法と結果(1)新規ピリミジン系抗癌剤のデザインと合成ピリミジン誘導体はウラシルと同等であり、環式アミノアルコールは核酸の糖部分に相当させれば、核酸類似化合物を合成することが可能であり、がん細胞のDNA複製を阻害できるとの仮説がデザインの基本である。この仮説に基づき、各種の新規ピリミジン系化合物を合成した。(2)新規ピリミジン系化合物の抗腫瘍活性評価新規ピリミジン系化合物を癌研及びNCIにおいてin vitro,in vivoの制癌活性評価を実施したところ、シクロペンタン骨格(5員環)を有する化合物には抗腫瘍活性が認められなかったが、シクロブタン骨格(4員環)を有する化合物に強い抗腫瘍活性が認められた。合成したシクロブタン骨格(4員環)を有する新規ピリミジン化合物の中から、NF-1147は癌研におけるHCC(Human Cancer Cell)panel,NCIにおけるHollow Fiberを用いたex vivo試験及びジェノグラフ試験の結果、ヒト乳癌MDA-MB-231に対する顕著な抗腫瘍活性を示し、本化合物を候補化合物として選択した。化合物(NF-1147)はDNA複製に大きく関与していると考えられているII型トポイソメラーゼを選択的に阻害(IC_<50>=<30mM)する活性(I型トポイソメラーゼは阻害しない)を有していることが明らかになった。(B)結論 抗腫瘍活性を有する新規ピリミジン化合物群を合成し、その活性を癌研及び米国NCIにおいて評価し、ヒト乳癌MDA-MB-231に対する顕著な抗腫瘍活性とDNA複製に大きく関与するII型トポイソメラーゼに選択的阻害活性を有する化合物(NF-1147)を評価・選択することができた。従って、分子標的抗がん剤としての開発が期待できると考えられる。

(A)方法と結果(1)新規ピリミジン系抗癌剤のデザインと合成ピリミジン誘導体はウラシルと同等であり、環式アミノアルコールは核酸の糖部分に相当させれば、核酸類似化合物を合成することが可能であり、がん細胞のDNA複製を阻害できるとの仮説がデザインの基本である。この仮説に基づき、各種の新規ピリミジン系化合物を合成した。(2)新規ピリミジン系化合物の抗腫瘍活性評価新規ピリミジン系化合物を癌研及びNCIにおいてin vitro,in vivoの制癌活性評価を実施したところ、シクロペンタン骨格(5員環)を有する化合物には抗腫瘍活性が認められなかったが、シクロブタン骨格(4員環)を有する化合物に強い抗腫瘍活性が認められた。合成したシクロブタン骨格(4員環)を有する新規ピリミジン化合物の中から、NF-1147は癌研におけるHCC(Human Cancer Cell)panel,NCIにおけるHollow Fiberを用いたex vivo試験及びジェノグラフ試験の結果、ヒト乳癌MDA-MB-231に対する顕著な抗腫瘍活性を示し、本化合物を候補化合物として選択した。化合物(NF-1147)はDNA複製に大きく関与していると考えられているII型トポイソメラーゼを選択的に阻害(IC_<50>=<30mM)する活性(I型トポイソメラーゼは阻害しない)を有していることが明らかになった。(B)結論 抗腫瘍活性を有する新規ピリミジン化合物群を合成し、その活性を癌研及び米国NCIにおいて評価し、ヒト乳癌MDA-MB-231に対する顕著な抗腫瘍活性とDNA複製に大きく関与するII型トポイソメラーゼに選択的阻害活性を有する化合物(NF-1147)を評価・選択することができた。従って、分子標的抗がん剤としての開発が期待できると考えられる。