癌予防薬としてのスタンジシナール及びその誘導体の新規不斉合成法の開発

抗癌药物Standicinal及其衍生物的不对称合成新方法的开发

• 批准号: 04F04730
• 负责人: 野出 學
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04730/
• 关键词: standishinal; アロマターゼ阻害活性; 乳がん; 予防薬; 不斉Heck反応; Pd(OAc)_2; (S)-BINAP; dichroanals B

近年、standishinalは、強いアロマターゼ阻害活性を有することから乳がんの予防薬として期待されているジテルペンであり、またその構造は不斉4級炭素をもつ新規な骨格を有している。そこで、今回、私たちは不斉Heck反応による4級炭素の構築を鍵段階とするstandishinalの全合成を計画した。β-Cyclocitral(1)と2-methoxyphenyllithiumとの縮合により生成する2級アルコールを脱水反応にかけ、得られるオレフィン体のメトキシル基をイソプロピルチオール-水素化ナトリウムで脱メチル化した。続いて、生成した水酸基をトリフラート基に変換後、Pd(OAc)_2/(S)-BINAPを用いてHeck反応を行い、高収率(87%)および高光学純度(97%e.e.)で6/5/6員環からなる縮合三環化合物を得ることに成功した。しかし、三環化合物のA/B環の配置をtransに変換することが困難であったことから、一時的に標的分子をdichroanals Bに変更した。まず、1と2-methoxy-3,4-diisopropoxy-5-isopropylphenyllithiumとの縮合により生成する2級アルコールを脱水反応にかけ、得られるオレフィン体のメトキシル基をトリフラート基に変換後、これにPd(OAc)_2/(S)-BINAPを用いたHeck反応を行い、高収率で縮合三環化合物を得た。最後に、三塩化ホウ素でベンゼン環(C環)上の2つのイソプロポキシルを脱アルキル化し、dichloromethoxy- methaneと反応させてC環上にホルミル基を導入し、不斉収率56%e.e.ながら、dichroanal Bの全合成に成功した。現在、学術誌へ投稿準備中である。Dichroanal Bの全合成で得た知見をもとにstandishinalの全合成を検討中である。

In recent years, the standard-quality carbon has been strengthened and the new structure of carbon has been developed. The total synthesis of the 4-level carbon in the Heck reaction is planned.β-Cyclocitral(1) and 2-methoxyphenyllithium are condensed to form a 2-order dehydration reaction, resulting in a 2-order dehydration reaction. After conversion, Pd(OAc)_2/(S)-BINAP was used in Heck reaction, high recovery (87%) and high optical purity (97% e.e.). 6/5/6 ring condensation tricyclic compounds were successfully obtained. The A/B ring configuration of tricyclic compounds is difficult to change. 1-methoxy-3,4-diisopropoxy-5-isopropylphenyllithium was condensed to form a 2-order tricyclic compound with a high yield after radical conversion. Finally, the total synthesis of Dichroanal B was successfully carried out by introducing Dichloromethoxy-Methane into the C ring with a yield of 56%. Now, academic journal submission preparation is in progress. The total synthesis of Dichroanal B is discussed.