体節の繰り返し構造を生み出す分子機構

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脊椎動物の体節形成における分子時計の実体とメカニズムを解明するため、Mesp2を含めたNotchシグナリング関連遺伝子の動態・機能と分子時計の関係について解析を進めた。マウス胚未分節中胚葉で、double in situ hybridization、左右に二分した組織片等のin situ hybridizationにより各Notchシグナリング関連遺伝子の発現領域の位置関係とその変化を詳細に解析した結果、Mesp2とDll1の発現は、まず1体節分以上の幅広い領域で重なっており、次いで共に前方に縮小し部分的に重なった状態になり、最後にMesp2は前半部に、Dll1は後半部にと分離するという複雑なパターンをとると考えられた。体節の前後極性の形成におけるDll1とMesp2の遺伝学的相互作用を解析した結果、Dll1がDll1自身とMesp2の発現を誘導し、Mesp2がDll1の発現を抑制するというフィードバックループが、前後極性の繰り返しパターンの形成に必須であることが示唆された。また後半部のマーカー遺伝子Uncx4.1はこれまでDll1の下流に位置づけられており、我々もMesp2はDll1の発現抑制を介してUncx4.1の発現を抑制していると考えてきたが、今回Mesp2はDll1とは独立にUncx4.1の発現を直接抑制していることが明らかになった。ただし、Uncx4.1の発現レベルはMesp2ノックアウトマウスの方がダブルノックアウトマウスよりも明らかに高いことから、Mesp2とは関係なくDll1がUncx4.1の発現を誘導する経路も存在することがわかった。