Per1形質導入動物を疾患モデルとした概日リズム障害発症機構及び治療薬の解析

以Per1转导动物为疾病模型分析昼夜节律紊乱发病机制及治疗药物

• 批准号: 13210029
• 负责人: 程 肇
• 金额: $ 3.71万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210029/
• 关键词: 時計遺伝子; Period1; 視交叉上核

生物には概日リズムとよばれる、行動や生化学的活動を支配する24時間に近い周期を持つ活動リズムが見い出される。哺乳類の場合、概日時計中枢は脳視床下部の視交叉上核(SCN)に存在し、SCNの日周性を伴った神経活動出力、或いは、液性因子の分泌により末梢組織を支配して概日リズムを形成している。リズム障害の発症機構の詳細な解明と治療法や治療薬の開発には、(1)概日時計中枢と末梢組織の計時情報の細胞レベルでの簡便な計測系、及び、(2)ヒトの概日リズム障害の有用な疾患モデルの利用が必須であると考えられる。哺乳類の時計遺伝子Period1(Per1)の転写翻訳産物量は、マウスSCNで明暗及び恒暗条件下、明期で高く暗期に低い自律的な日周変動を示した。そこでPer1の発現をin vivoでモニターするためにPer1::luc融合遺伝子のトランスジェニックマウスとラットを作製した。得られたPer1::luc動物のSCNスライス培養系では、liciferase活性が約2ヶ月間約24時間の周期で発現振動した。また、いくつかの末梢組織(肝臓や筋肉)の培養系でも、それぞれの時計計時位相を忠実に反映したluciferase発現日周リズムが2-6周期保たれた。次に、Per1を強力なプロモータにより強制発現させたトランスジェニック動物を作製したPer1形質導入体の行動及び体温リズム周期は、長周期型または無周期型になり、さらに光同調性を失っていた。また分子レベルでは、SCN及び末梢組織でのPer1及びPer2の発現が抑制されていた。本年度は、Per1::luc ; NSE::Per1変異体SCN及び各種末梢組織のlucifirase活性日周振動(周期長、振動周期数、相対的位相等)に影響を与える分子の検索を行った。

Biological に は almost daily リ ズ ム と よ ば れ る, action や biochemistry activity を dominate す る に nearly 24 time い cycle を hold つ activity リ ズ ム が see い out さ れ る. Mammals の occasions, when almost daily central は 脳 depending on the lower part of the bed の suprachiasmatic nucleus (SCN) に し, SCN の day week を with っ た 経 activities contribute, or god い は, fluid secretion factor の に よ り peripheral tissue を dominate し て almost daily リ ズ ム を form し て い る. リ ズ ム handicap of の 発 disease agency の detailed な interpret や と therapy treatment 薬 の open 発 に は, (1) shall, when the central と peripheral tissue の timing information の cell レ ベ ル で の is simple, and び な metering system and (2) ヒ ト の is day リ ズ ム handicap of の useful な disorders モ デ ル の must use が で あ る と exam え ら れ る. Mammals の chronometer heritage 伝 son Period1 (Per1 fires our) の planning write は 訳 product quantity, マ ウ ス SCN で and び constant dark under the condition of light and shade, Ming period で high く dark period に low い self-discipline な day week - を shown し た. そ こ で Per1 fires our の 発 を now in vivo で モ ニ タ ー す る た め に Per1 fires our: : luc fusion heritage 伝 son の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス と ラ ッ ト を cropping し た. The られたPer1::luc animal <s:1> SCNスラ ス ス culture line で で liciferase activity が approximately 2ヶ months for about 24 time <s:1> period で vibration た occurred. ま た, い く つ か の peripheral tissue (routine liver や brawn) の training department で も, そ れ ぞ れ の when JiJi phase を loyalty be に reflect し た luciferase 発 now days weeks リ ズ ム が 2-6 cycle maintenance た れ た. に, Per1 fires our を powerful な プ ロ モ ー タ に よ り forced 発 now さ せ た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク animal を cropping し た Per1 fires our character import の action and び temperature リ ズ は ム cycle, long period ま た は no cycle type に な り, さ ら に optical coherence loss を っ て い た. ま た molecular レ ベ ル で は, SCN and び peripheral tissue で の Per1 fires our and び Per2 の 発 now が inhibit さ れ て い た. This year youdaoplaceholder2, Per1::luc; NSE::Per1 variant SCN and び various peripheral tissues <s:1> lucifirase activity daily cycle vibration (long period, number of vibration periods, equal corresponding positions)に affects を and える molecule <s:1> 検 cable を row った.

项目成果

Stokkan K-A., Yamazaki S., Tei H., Sakaki Y, Menaker M.: "Entrainment of the Circadian Clock in the Liver by Feeding"Science. 291. 490-493 (2001)

Stokkan K-A.、Yamazaki S.、Tei H.、Sakaki Y、Menaker M.：“通过喂养对肝脏生物钟的影响”科学。