第16番染色体に連鎖する常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症の原因遺伝子の解明

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常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症には多数の疾患が混在しており、その多くが3塩基などの繰り返し配列の異常伸長を原因としている。我々はこれまで高齢発症と純粋小脳症状を特徴とする優性遺伝性脊髄小脳変性症の原因を解明するため、6家系を集積し連鎖解析を行い、これらの家系が第16番染色体長腕(16q13-q22)の約3cM領域に連鎖することを報告した。本年度、我々は原因遺伝子の同定を目的にポジショナルクローニングを更に進めた。まずこの領域についてBAC cloneによるcontigを構築した。これにより候補領域内の様々な遺伝子やDNAマーカーなどの位置関係が正確に判るようになった。遺伝子座内の多型性DNAマーカーの正確な配列によるhaplotypeを検討すると、候補領域は更に狭まり、D16S3019〜D16S3095を含む約4Mbほどの領域がmaximum candidate intervalと考えられた。この領域のゲノム解読情報を利用して、繰り返し配列を網羅的に検索した。その結果同定した繰り返し配列は100個近く、このうち不安定性を有すると予想される約50個の繰り返し配列について、患者での異常伸長の有無を解析したが、これまでのところ異常伸長は見出せていない。一方、連鎖不平衡解析を行い、候補遺伝子座内で最も不平衡値が高い領域を最も有力な候補領域とした。この領域には50近い遺伝子が存在することがわかった。これまで約20個の遺伝子について全exonの配列をDNA sequenceにより検索したが、点変異などの異常は認められなかった。今後この解析をさらに進め、原因となる遺伝子変異の同定を行いたい。