第16番染色体に連鎖する常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症の原因遺伝子の解明

阐明与 16 号染色体相关的常染色体显性脊髓小脑变性的致病基因

• 批准号: 13210052
• 负责人: 石川 欽也
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210052/
• 关键词: 神経変性疾患; 脊髄小脳変性症; 遺伝子; 神経科学; 分子遺伝学; 第16番染色体; DNA

常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症には多数の疾患が混在しており、その多くが3塩基などの繰り返し配列の異常伸長を原因としている。我々はこれまで高齢発症と純粋小脳症状を特徴とする優性遺伝性脊髄小脳変性症の原因を解明するため、6家系を集積し連鎖解析を行い、これらの家系が第16番染色体長腕(16q13-q22)の約3cM領域に連鎖することを報告した。本年度、我々は原因遺伝子の同定を目的にポジショナルクローニングを更に進めた。まずこの領域についてBAC cloneによるcontigを構築した。これにより候補領域内の様々な遺伝子やDNAマーカーなどの位置関係が正確に判るようになった。遺伝子座内の多型性DNAマーカーの正確な配列によるhaplotypeを検討すると、候補領域は更に狭まり、D16S3019〜D16S3095を含む約4Mbほどの領域がmaximum candidate intervalと考えられた。この領域のゲノム解読情報を利用して、繰り返し配列を網羅的に検索した。その結果同定した繰り返し配列は100個近く、このうち不安定性を有すると予想される約50個の繰り返し配列について、患者での異常伸長の有無を解析したが、これまでのところ異常伸長は見出せていない。一方、連鎖不平衡解析を行い、候補遺伝子座内で最も不平衡値が高い領域を最も有力な候補領域とした。この領域には50近い遺伝子が存在することがわかった。これまで約20個の遺伝子について全exonの配列をDNA sequenceにより検索したが、点変異などの異常は認められなかった。今後この解析をさらに進め、原因となる遺伝子変異の同定を行いたい。

Autosomal dominant genetic disorders are the cause of abnormal elongation in most diseases. We report on the genetic linkage of 6 families to chromosome 16 (16q13-q22) and its 3cM domain. This year, we are working on the same goals as the cause of the problem. This domain contains BAC clone constructs. The position relationship between the candidate domain and the DNA is correct. The correct alignment of polymorphic DNA in the locus is discussed in the haplotype interval, the candidate interval is narrowed, and the D16S3019 ~ D16S3095 interval is about 4Mb. This domain requires the use of information and the allocation of resources. The results are consistent with the 100 near and about the 50 near. A party, linkage disequilibrium analysis line, candidate within the constellation, the most disequilibrium value, the most powerful candidate domain, This domain is 50 years old. There are about 20 genes in the DNA sequence that have been detected, and there are some abnormalities. In the future, the analysis of this issue will be carried out in the middle of the process.

项目成果

T.Tsunemi, H.Saegusa, K.Ishikawa, et al.: "Novel Cav2.1 splice variants isolated from Purkinje cells do not generate P-type Ca2+ current"Journal of Biological Chemistry. 276・52. epub (2001)

Tsunemi、H.Saegusa、K.Ishikawa 等人：“从浦肯野细胞分离的新型 Cav2.1 剪接变体不会产生 P 型 Ca2+ 电流”《生物化学杂志》276·52。

K.Ishikawa, et al.: "Cytoplasmic and nuclear polyglutamine aggregates in SCA6 Purkinje cells"Neurology. 56. 1753-1756 (2001)

K.Ishikawa 等人：“SCA6 浦肯野细胞中的细胞质和核聚谷氨酰胺聚集体”神经病学。

M.Takashima, K.Ishikawa, et al.: "A linkage disequilibrium at the candidate gene locus for 16q-linked autosomal dominant cerebellar ataxia type III in Japan"Journal of Human Genetics. 46. 167-171 (2001)

M.Takashima、K.Ishikawa 等人：“日本 16q 连锁常染色体显性小脑性共济失调 III 型候选基因座的连锁不平衡”人类遗传学杂志。