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第16番染色体連鎖型優性遺伝性脊髄小脳変性症の原因遺伝子同定と分子病態の解明

16号染色体连锁显性脊髓小脑变性致病基因的鉴定和分子病理学的阐明

基本信息

批准号：
15016042
负责人：
石川欽也
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度我々は第16番染色体連鎖型脊髄小脳変性症(16q-ADCCA)の原因遺伝子を同定するために、候補領域内に存在する30個に上る遺伝子について変異のスクリーニングを行った。方法は、各遺伝子の全てのexonについてintron-exon境界領域を含めて、DNAをPCRで増幅した。対象は健常日本人と16q-ADCCA患者とした。本年度、全ての候補遺伝子について解析をほぼ完了した。その結果、患者に特有の遺伝子のvariationを2箇所同定した。すなわち、健常日本人の100名には検索した範囲で存在せず、16q-ADCCAの40家系の患者には全員共通している変化であった。このうち1つはある遺伝子内のexonにあり、真の遺伝子変異である可能性が期待された。このため、この遺伝子の正確な構造を決定するために、RT-PCR法などを用いて、遺伝子の発現パターン、脳に限らず組織ごとの発現の有無などを解析すると共に、alternative splicingによるisoformの検索を行った。もうひとつの特異的変化を有する遺伝子についても現在同様の解析を行っている。一方、この特異的な変化を検索することで逆にこれまでは連鎖解析に頼らざるを得なかった遺伝子診断をより簡便かつ正確に16q-ADCCAの診断を遺伝子レベルで行うことができるようになった。この今のところ特異的な遺伝子変化を有する家系の中から、剖検例が得られた。これは本病型の神経病理学的検索を行えた世界で最初の例である。本症例の神経病理所見は、臨床症状から予想された様に、小脳皮質の変性に限定された。すなわち小脳皮質Purkinje細胞優位の神経細胞脱落が見られ、顆粒細胞脱落などは比較的軽度であった。また、Purkinje細胞はしばしば萎縮し、その細胞体周囲にはhematoxylin-eosin染色でeosin好性に染まる冠状のamorphousな構造物が細胞体を取り囲むように存在していた。このような変化は類縁の脊髄小脳変性症を含めて報告がなく、本疾患に特徴的な変化であると考えられた。以上の分子遺伝学的、神経病理学的知見を誌上報告する準備中である。

This year, there are 30 genetic variants of chromosome 16-linked chiropractic variant (16q-ADCCA) in the candidate domain. The method is to include the entire exon of each gene in the intron-exon realm, and DNA PCR will increase. The image is often Japanese and 16q-ADCCA patients. This year, all candidates have completed their analysis. There are two different types of results and variations of patient-specific genes. 100 healthy Japanese patients were identified and 16q-ADCCA patients were identified. This is the first time I've ever seen a woman who's been in a relationship with someone else. To determine the correct structure of the gene, RT-PCR method should be used to determine the occurrence of the gene, and to limit the occurrence of the gene. To determine the occurrence of the gene, RT-PCR method should be used to analyze the isoform. The change of the special pattern is the same as the analysis of the current pattern. A simple and accurate diagnosis of genetic linkage can be made by using a specific genetic linkage method. This is the first time in a long time that we've had a lot of problems. This is the first case of neuropathology of this disease. The neuropathological findings of this case are limited by the clinical symptoms and characteristics of the cortex. Purkinje cells in the cortex of the small intestine are preferentially located, and neurocytes are shed. Granular cells are shed, and the degree of detachment is compared. Purkinje cells are atrophied, and the surrounding cells are stained with hematoxylin-eosin, and the coronal structures are stained with eosin. The disease is characterized by a variety of symptoms. The above molecular genetics and neuropathology knowledge are reported in the journal.