第16番染色体に連鎖する常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症の原因と病態の解明

阐明与 16 号染色体相关的常染色体显性脊髓小脑变性的病因和病理学

• 批准号: 14017033
• 负责人: 石川 欽也
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017033/
• 关键词: 脊髄小脳変性症; ヒトゲノム; 神経科学; 神経難病; 小脳

本年度は本疾患の原因遺伝子の同定のためにpositional cloningを進めた。具体的には、昨年度候補遺伝子の存在する領域を約4メガベース(Mb)と決定した(Li M., Ishikawa K., Toru S., et al., J Hum Genet. 2003, in press)が、本年度はまずその範囲内の31個の多型性DNAマーカーについて患者数を全国から集積して40家系に増やし、発症者に共通するハプロタイプを解析した。その結果、発症者全員に共通するハプロタイプは約1Mb以下に限定される領域に絞られ、候補領域をより狭い範囲に限定することができた。またこの領域内において、発症者全員に共通するが健常日本人(50人)には全く認められない極めて連鎖不平衡の高いマーカーを数種類同定した。次にこの限定された領域内に存在する繰り返し配列を第1の候補遺伝子として、その異常伸長の有無を検索した。この範囲内にある繰り返し配列は3塩基以上6塩基以下のもので30個存在し、それらについて逐次PCRを用いて健常者と発症者各3名ずつのゲノムDNAを増幅し、電気泳動により繰り返し配列の異常伸長の有無を解析した。しかし、これらの中には多型性すら有さないものがほとんどで、異常伸長は認められなかった。したがって、本疾患の原因となる遺伝子変異は類縁疾患に共通する繰り返し配列の異常伸長ではない可能性が高いと結論した。次にこの候補領域内に存在する遺伝子を同定し、その遺伝子内の静的遺伝子変異の有無を検索した。コンピュータにより各遺伝子のエクソン・イントロンを同定し、各エクソンについてPCRでゲノムDNAを増幅し、シークエンサーを用いて塩基配列を決定、健常者と発症者での塩基配列の違いを検索した。現在まで多数の遺伝子を解析している。これまで検索した範囲内には原因遺伝子は同定されていないが、同様の検索を行い、また異なった遺伝子変異パターンを視野に入れた変異スクリーニングを行うことで、原因遺伝子の同定を行いたい。

In this year, the causes of this disease are further divided into 伝, ために, positional, cloning, を and めた. Specific に に, the previous year 'S candidate 伝 sub-伝 exists in the する field を approximately 4メガベ ス ス(Mb)と decision た(Li M., Ishikawa K., Toru S., et al., J Hum Genet. 2003) が press), in this year's は ま ず そ の van 囲 の within 31 の polytypism DNA マ ー カ ー に つ い て in patients with several を national か ら set product し て 40 series に raised や し, 発 disease common に す る ハ プ ロ タ イ プ を parsing し た. そ の results, 発 disease common full に す る ハ プ ロ タ イ プ は に under about 1 MB limit さ れ に る field ground ら れ, alternate field を よ り narrow い van 囲 に qualified す る こ と が で き た. ま た こ の field に お い て, 発 disease common full に す る が health often Japanese (50) に は く all recognize め ら れ な い extremely め て linkage disequilibrium の high い マ ー カ ー を types of number with し た. Time に こ の qualified さ れ に た field exist す る Qiao り return し match column を の alternate 1 heritage 伝 son と し て, そ の abnormal elongation の presence of を 検 cable し た. こ の fan inside 囲 に あ る Qiao り return し match column は above 3 salt base under 6 salt base の も の で 30 し, そ れ ら に つ い て successive PCR を with い て kin who often と 発 understanding each three ず つ の ゲ ノ ム DNA を raised し picture, electricity 気 swimming に よ り Qiao り return し match column の abnormal elongation の presence of analytical し を た. The に <s:1> polymorphisms すら in <s:1> and <s:1> れら った include さな れら <s:1> がほとん で で で で で で and abnormal elongation <s:1>, as well as められな った った. し た が っ て, cause of this disease is の と な る heritage 伝 sub - different は class try disorders common に す る Qiao り return し match column の abnormal elongation で は な likely が い い と conclusion し た. Time に こ に の alternate field exist す る heritage 伝 son を with し, そ の but 伝 son inside の static posthumous 伝 sub - have different の without を 検 cable し た. コ ン ピ ュ ー タ に よ り each legacy 伝 son の エ ク ソ ン · イ ン ト ロ ン を with し, each エ ク ソ ン に つ い て PCR で ゲ ノ ム DNA を raised し, シ ー ク エ ン サ ー を with い て salt base with column を decided, national health often と 発 understanding で の salt base with column の violations い を 検 cable し た. At present, the majority of まで cultural heritages 伝 sub-を analysis て る る. こ れ ま で 検 cable し た fan inside 囲 に は reason but 伝 child は with fixed さ れ て い な い が, with others in の 検 cable line を い, ま た different な っ た heritage 伝 sub - different パ タ ー ン を に view into れ た - different ス ク リ ー ニ ン グ を line う こ と で set を on the same line, the reason but 伝 の い た い.

项目成果

Li M., Ishikawa K., Toru S., et al.: "Physical map and haplotype analysis of 16q-linked autosomal dominant cerebellar Ataxia (ADCA) type III in Japan"Journal of Human Genetics. (in press). (2003)

Li M.、Ishikawa K.、Toru S.等人：“日本 16q 连锁常染色体显性小脑共济失调 (ADCA) III 型的物理图谱和单倍型分析”人类遗传学杂志。