慢性骨髄性白血病発症の分子メカニズムの解明

阐明慢性粒细胞白血病发生发展的分子机制

• 批准号: 13214019
• 负责人: 野阪 哲哉
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214019/
• 关键词: bcr-abl; pim-1; STAT5; CML

温度感受性変異株のbcr-ablをIL-3依存性マウスBa/F3細胞株に導入して、Bcr-Ablの活性化誘導系を樹立した。IL-3非存在下で温度変化により、速やかにBcr-Ablが活性化され、Ba/F3細胞は不死化(IL-3非依存性に増殖)した。その際、JAK2、STAT5の活性化に伴い、STAT5の標的遺伝子であるpim-1の発現も強く誘導され、温度を元に戻すとpim-1の発現も消失した。このことは、CML細胞で見られるpim-1の高発現は癌化に伴う二次的なものではなく、Bcr-Abl/STAT5による直接の活性化によることを意味する。Pim-1単独の強制発現により、Ba/F3細胞はPim-1の用量依存性にIL-3非依存性増殖を示し、優勢抑制型Pim-1の強制発現によって、Pim-1によって不死化したBa/F3細胞の増殖は抑制された。これに対して、Bcr-Ab1によって不死化したBa/F3細胞においては増殖が抑制されなかった。以上の結果は、Ba/F3細胞においては、Pim-1の高発現は細胞を不死化するのに十分であるが、Bcr-Ablによる不死化には必要不可欠ではないことを意味し、Bcr-Ablにおける下流のシグナルの多重性、相補性が示唆された。最近、マウスにおいて、Bcr-Ablの発現が白血病発症に必要かつ十分であることが報告されたが、Bcr-Ablにより、種々のシグナル伝達経路が多重に活性化されることは、通常のマルチヒット発癌と異なる、Bcr-Ablによるワンヒット発癌モデルの分子基盤になると考えられた。

Temperature-sensitive variant <s:1> bcr-ablを IL-3-dependent <s:1> ウスBa/F3 cell line に introduction <s:1> て, Bcr-Abl <s:1> activation-inducing line を establishment <s:1> た. IL - 3 the non-literary で temperature variations in the presence of に よ り, speed や か に Bcr - Abl が activeness さ れ, Ba/F3 cells は undead (IL - 3 the dependency に raised colonization) し た. そ の interstate, JAK2, STAT5 の activeness に い, STAT5 の mark heritage 伝 son で あ る pim - 1 の 発 now strong も く induced さ れ, temperature を yuan に 戻 す と pim - 1 の 発 も disappear now し た. こ の こ と は, CML cells で see ら れ る の pim - 1 high 発 now は canceration に with う quadratic な も の で は な く, Bcr - Abl/STAT5 に よ る directly の activeness に よ る こ と を mean す る. Pim - 1 単 alone の forced 発 now に よ り, Ba/F3 は Pim の dosage dependence に IL - 1-3 of dependency rights colonization を し, advantage inhibitory の Pim - 1 mandatory 発 now に よ っ て, Pim - 1 に よ っ て die change し た Ba/F3 cells の raised colonization は inhibit さ れ た. こ れ に し seaborne て, Bcr - Ab1 に よ っ て die change し た Ba/F3 cells に お い て は raised colonization が inhibit さ れ な か っ た. の above results は, Ba/F3 cells に お い て の は, Pim - 1 high 発 を は cells die now す る の に very で あ る が, Bcr - Abl に よ る die change に は need not owe で は な い こ と を mean し, Bcr - Abl に お け る obscene の シ グ ナ ル の multiplicity, phase fill が in stopping さ れ た. Recently, マ ウ ス に お い て, Bcr - Abl の 発 発 が leukemia disease now に necessary か つ very で あ る こ と が report さ れ た が, Bcr - Abl に よ り, kind of 々 の シ グ ナ ル 伝 が multiple に activeness of 経 road さ れ る こ と は, usually の マ ル チ ヒ ッ ト 発 carcinoma と different な る, Bcr - Abl に よ る ワ ン ヒ ッ ト 発 carcinoma モ デ ル の Molecular base plate になると examination えられた.

项目成果

Nosaka T et al.: "expression is sufficient to induce cytokine independence in murine hematopoietic cells, but is dispensable for BCR-ABL-mediated transformation"Exp Hematol. (in press).

Nosaka T 等人：“表达足以诱导小鼠造血细胞中细胞因子的独立性，但对于 BCR-ABL 介导的转化来说是可有可无的”Exp Hematol。

Nosaka T: "Jaks and normal hematopoiesis In : Ward A ed. The JAK-STAT pathwayin Hematopoiesis"Landes Bioscience Publishers (Eurekah. com.)(in press).

Nosaka T：“Jaks 和正常造血作用，见：Ward A 版。造血中的 JAK-STAT 通路”Landes Bioscience Publishers (Eurekah.com.)（正在印刷中）。

Kawashima et al.: "STAT5 induces macrophage differentiation of M1 leukemia cells through activation of IL-6 production mediated by NF-kB p65"J Immunol. 167. 3652-3660 (2001)

Kawashima 等人：“STAT5 通过激活 NF-kB p65 介导的 IL-6 产生来诱导 M1 白血病细胞的巨噬细胞分化”JImmunol。

Tulin EE et al.: "A novel secreted form of immune suppressor factor with high homology to vacuolar ATPase identified by forward genetic approach of functional screening based on cell proliferation"J Biol chem. 276. 27519-27526 (2001)

Tulin EE 等人：“通过基于细胞增殖的功能筛选的正向遗传方法鉴定出一种与液泡 ATP 酶具有高度同源性的新型分泌形式的免疫抑制因子”J Biol chem.

Tulin EE et al.: "Genetic approach and phenotype-based complementation screening for identification of stromal cell-derived proteins involved in cell proliferation"Exp Cell Res. 272. 23-31 (2002)

Tulin EE 等人：“用于鉴定参与细胞增殖的基质细胞衍生蛋白的遗传方法和基于表型的互补筛选”Exp Cell Res。