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Tyk2ノックアウトマウスを用いたIL-12のシグナル伝達の解析

使用 Tyk2 敲除小鼠分析 IL-12 信号转导

基本信息

批准号：
13214037
负责人：
松田正
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Toyama Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214037/
关键词：
IL-12 Tyk2 ノックアウトマウスシグナル伝達サイトカイン

项目摘要

サイトカインのシグナル伝達におけるJakファミリーキナーゼの重要性は十分理解されているが、その中でTyk2キナーゼは、当初IFNαのシグナル伝達に必須のキナーゼとして同定された。In vivoでのTyk2の役割を明確にするために我々はTyk2欠損マウスを作成し、Tyk2はIFNαの大部分のシグナル伝達に必須ではないことを明らかにした。さらにIFNα以外にその刺激によりTyk2を活性化する抗癌サイトカインとして知られるIL-12のシグナル伝達にTyk2が重要であることも示したが、今回さらにIL-12とならび生体内の抗癌作用に重要なlFNY誘導サイトカインであるIL-18についてTyk2欠損マウスを用いて検討した。IL-18は、Jak-STAT経路ではなく、NF-κBを介する経路でそのシグナルを伝達するが、Tyk2欠損マウス由来脾細胞では、野生型マウスと比べIL-12刺激時に約1/6、IL-18刺激時に約1/3とNK細胞活性が減少していた。また、IL-12,IL-18刺激によるT細胞の増殖にはTyk2の欠損は影響を与えなかったが、IL-12,IL-18刺激によるIFNγの産生は著明に低下していた。野生型マウスでIL-12刺激時にみられるT, NK細胞におけるIL-18レセプターの発現亢進が、Tyk2欠損マウス由来T, NK細胞では見られておらず、このことがJak-STAT経路ではなく、MAPキナーゼ、NF-κBを介する経路をシグナル伝達に用いるIL-18の作用がTyk2の欠損により傷害される機序の一つとして考えられる。現在、これらサイトカインによる抗癌メカニズム解明に向けてTyk2ノックアウトマウス及び野生型マウス由来脾細胞をIL-12及びIL-18刺激により新たに誘導される遺伝子発現をMicroarray法により解析中であり、同定された新たな遺伝子の解析も進める予定である。

The importance of IFNα is well understood, and the importance of IFNα is well understood. In vivo, Tyk2 activity is clearly defined, and Tyk2 deficiency is defined. Tyk2 activity is defined in most IFNα activities. Tyk2 is important for IL-12 and its anti-cancer effects in vivo. IL-18 is important for Tyk2 and its activation in vivo. IL-18, Jak-STAT pathway, NF-κB mediated pathway, Tyk2 deficiency, spleen cell, wild-type pathway and IL-18 stimulated NK cell activity decreased by about 1/6 and 1/3, respectively. IL-12,IL-18 stimulation of T cell proliferation, Tyk2 damage and IL-12,IL-18 stimulation of IFNγ production, significantly decreased. When wild-type NK cells are stimulated by IL-12, IL-18 is activated, Tyk2 is deficient, and T, NK cells are reversed, Jak-STAT pathway is reversed, MAP pathway is reversed, NF-κB pathway is reversed, IL-18 is activated, Tyk2 is deficient, and injury is reversed. Now, the anti-cancer gene expression of Tyk2 and wild-type cells is determined by the method of Microarray.