肝転移過程におけるJNK・p38経路の役割

JNK/p38通路在肝转移过程中的作用

• 批准号: 13216096
• 负责人: 松田 達志
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216096/
• 关键词: T細胞; RL♂1; MAPKファミリー; JNK; p38; Rac1

がん細胞の増殖の分子機構の理解に比べ、浸潤・転移の分子機構については不明な点が数多く残されているのが現状である。我々は、MAPKファミリーの内、これまで転移との関連で研究されることの少なかったJNK・p38経路に着目し、RL♂1細胞を用いた肝転移モデルにおけるJNK・p38経路の寄与を検討した。具体的には、RL♂1細胞に各種の遺伝子産物の発現ベクターを安定に遺伝子導入した後、BALB/cマウスの尾静脈から接種し、12日後に肝臓に形成される結節の数をカウントすることで肝転移能の評価を行った。Rac1N17を用いてJNK・p38経路の上流で機能するRac1の活性抑制を行ったところ、野生型のRL♂1細胞に比べて肝転移能の有意な低下が観察された。しかし、in vitroにおける解析から、Rac1N17の高発現は細胞周期の進行そのものには影響を及ぼさないことが明らかとなった。Rac1N17の高発現に伴い脾臓へのRL♂1細胞の集積も見られなくなったことから、Rac1N17の高発現により転移・浸潤能が低下した結果免疫系による排除を受けやすくなった可能性が考えられた。次に、より直接的にJNK・p38経路の活性抑制と肝転移能の変化の関連を検討するために、JNK・p38特異的ホスファターゼであるMKP5の安定遺伝子導入株の樹立を試みた。しかし、MKP5によるp38経路の恒常的な活性抑制の結果、ゲノムの不安定化が誘発され、結果として安定発現株の樹立には至らなかった。現在Mifepristoneを用いた誘導発現系を利用して、転移・浸潤の場面でのみJNK・p38経路の活性を抑制しうるようなRL♂1細胞株の樹立を行い、各種の解析を行っている。予備的な解析から、JNK・p38経路が浸潤・転移に重要な役割を担うMMP9の発現に関与していることが明らかになった。

The understanding of molecular mechanism of cell proliferation is different from that of infiltration and migration. The study of the relationship between JNK·p38 pathway and MAPK pathway was carried out in RL 1 cells. Specifically, after the expression of various gene products in RL ♂ 1 cells was stabilized and gene introduction, BALB/c mice were inoculated into the tail vein, and the number of liver nodules formed 12 days later was evaluated. Rac 1 N17 was used to inhibit the activity of Rac 1 in JNK·p38 pathway upstream function, while wild-type RL 1 cells were observed to have intentionally decreased liver motility. Rac 1 N17 is highly active in cell cycle progression and in vitro analysis. The high expression of Rac 1 N17 was accompanied by the accumulation of RL 1 cells in the spleen. The high expression of Rac 1 N17 was accompanied by the decrease of migration and infiltration ability. As a result, the immune system was excluded. The relationship between JNK·p38 pathway activity inhibition and liver function transformation was discussed. As a result of the constant activity inhibition of the MKP 5 p38 circuit, the instability of the plant was induced, and the establishment of stable plants was induced. Mifepristone is now used to induce the development of a system that inhibits JNK·p38 pathway activity in the presence of migration and infiltration, and to establish and analyze RL 1 cell lines. The analysis of the prepared JNK·p38 circuit is related to the occurrence of MMP 9.

项目成果

Ueno, H., et al.: "ZAP-70 is required for calcium mobilization but is dispensable for MAPK superfamily activation induced via CD2 in human T cells"European Journal of Immunology. 30. 78-86 (2000)

Ueno, H. 等人：“ZAP-70 是钙动员所必需的，但对于人类 T 细胞中通过 CD2 诱导的 MAPK 超家族激活而言是可有可无的”《欧洲免疫学杂志》。

Sano, M., et al.: "ERK and p38 MAPK, but not NF-κB, are critically involved in reactive oxygen species-mediated induction of IL-6 by angiotensin II in cardiac fibroblasts"Circulation Research. 89. 661-669 (2001)

Sano, M., 等人：“ERK 和 p38 MAPK，但不是 NF-κB，在心脏成纤维细胞中血管紧张素 II 介导的活性氧介导的 IL-6 诱导中发挥着重要作用”循环研究 89. 661-669。 (2001)