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PI3K経路を標的としたがん免疫制御

针对 PI3K 通路的癌症免疫调节

基本信息

批准号：
18015046
负责人：
松田達志
金额：
$ 7.17万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015046/
关键词：
樹状細胞 Th1反応 IL-10 mTOR

项目摘要

PI3K欠損マウスは個体レベルでTh1反応が昂進している。現在までの解析から、PI3K欠損マウス由来の樹状細胞がTh1誘導因子であるIL-12を多量に生産する事、ならびに、PI3K欠損マウス由来T細胞において、好塩基球の活性化を介してTh2反応を誘導する事の知られるIL-3の生産が著しく低下している事が明らかとなっている。本研究では、樹状細胞とT細胞の両者の機能に焦点を絞り、PI3K欠損マウスの示すTh1反応昂進の分子機構の解明を目指す。本年度は、免疫系活性化の鍵を握る樹状細胞の解析において進展が見られた。すなわち、PI3K経路の下流で機能する各種の分子群のうち、mTORならびにGSK3βがIL-12の遺伝子発現の制御に関与する事が明らかとなった。活性化したmTORは、IL-12の生産を負に制御するIL-10の生産を誘導する事で、間接的にIL-12の遺伝子発現を負に制御していた。実際、mTORの特異的阻害剤であるrapamycinで樹状細胞を処理するとIL-10の発現低下とそれにともなうIL-12生産の増強が確認された。一方、PI3K経路の活性化にともない不活性化されるGSK3βに関しては、その活性を阻害剤で抑制する事で、PI3K経路の活性化と同じ表現系が認められるか否かの検証を行った。結果は予想通りであり、GSIK3βの活性を抑制することで、IL-12の遺伝子発現が著しく抑制される事が明らかとなった。GSK3βの活性抑制の効果はIL-10-KOマウス由来樹状細胞でも観察されたことから、mTORとは異なり、GSK3βは直接IL-12の遺伝子発現を抑制しうることが明らかとなった。以上のデータから、樹状細胞においてPI3K経路は、mTORの活性化とGSK3βの不活性化という、少なくともの二つの異なる経路を介してIL-12の遺伝子発現を負に制御している事が示唆された。

PI3K is short of damage. Now we have analyzed the reasons why PI3K deficiency is caused by dendritic cells, Th1 inducers and IL-12 production in large quantities, and the reasons why PI3K deficiency is caused by T cells, Th2 inducers and IL-3 production in large quantities are known to be low. This study aims to clarify the molecular mechanisms underlying the function of dendritic cells and T cells, and to elucidate the mechanisms underlying PI3K deficiency. This year, the key to immune system activation is to grasp the analysis of dendritic cells. The downstream function of IL-12 and PI3K is related to the regulation of IL-12 gene expression by various molecular groups, such as mTOR and GSK3 β. Activation of IL-10 and IL-12 production are negatively controlled by IL-10 induction and indirect IL-12 production. In fact, mTOR specific inhibitors such as rapamycin, dendritic cell processing, IL-10 production reduction, and IL-12 production enhancement were confirmed. On the one hand, the activation and inactivation of PI3K pathway are related to GSK3β, and the inhibition of PI3K pathway activity and expression are related to GSK 3 β. The results showed that the activity of IL-3β was inhibited, and the expression of IL-12 protein was inhibited. GSK3 β activity inhibition results from the detection of IL-10-KO mRNA by dendritic cells, and GSK3 β activity inhibition results from direct IL-12 mRNA production. The above-mentioned data shows that the PI3K pathway in dendritic cells, the activation of mTOR and the inactivation of GSK3 β, and the different pathways between the two molecules are responsible for controlling the genetic discovery of IL-12.