細胞周期制御蛋白を分子標的とした抗がん剤の探索と創製

寻找和创造分子靶向细胞周期控制蛋白的抗癌药物

• 批准号: 13218005
• 负责人: 津田 正史
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218005/
• 关键词: サイクリン依存性キナーゼ; 細胞毒性; ブロモチロシンアルカロイド; マクロリド

本研究では、培養腫瘍細胞に対する殺細胞活性およびサイクリン依存性キナーゼ4(cdk4)阻害活性を指標にして、海洋生物より活性成分の検索を行った結果、種々の活性物質を見い出した。1).新規ブロモチロシンアルカロイドの単離とcdk4阻害作用:沖縄産の海綿Suberea sp.の抽出物よりSuberedamine AとBを単離し、構造を帰属した。Suberedamie AとBには、L1210細胞(IC_<50>8.0、8.6μg/mL)およびKB細胞(IC_<50>9.0、>10μg/mL)に対する細胞毒性が認められた。cdk4に対する阻害作用は現在検討中である。2).新規マクロリドの単離と細胞毒性:沖縄産ヒラムシの体内より分離した渦鞭毛藻Amphidinium sp.を大量培養し、その抽出物より19および12員環マクロリドAmphidinolide T1〜T5およびWを単離し、それらの化学構造を明らかにした。Amphidinolide Wは、L1210細胞(IC_<50> 3.9μg/mL)に対して殺細胞活性が認められた。それに対してAmphidinolide T1〜T5は、L1210細胞(IC_<50> 7.0〜18μg/mL)に対して弱い細胞毒性を示した。3).Amphidinolide GおよびHの構造活性相関:沖縄産ヒラムシの体内より分離した渦鞭毛藻Amphidinium sp.の抽出物よりAmphidinolide GおよびHの新規類縁化合物7種を単離し、それらの構造を帰属した。一方、Amphidinolide H(IC_<50> 0.0005μg/mL)について、各種誘導化反応を行い8種の化合物を調製した。それらについて、培養腫瘍細胞L1210とKBに対する殺細胞活性を調べた結果、26位水酸基を保護した化合物および22位の立体異性体では、細胞毒性にさほど変化がなかったのに対して、27員環ラクトンでは、約1/50、16,18-エピ体、20位の還元体、ジエン部のパーオキシド体では1/300と細胞毒性の顕著な低下が認められ、アリルエポキシド部分の6,7-ジヒドロ体では1/1000、エポキシド環の開環体では殺細胞活性が認められなかった。このことからAmphidinolide Hの細胞毒性発現にはアリルエポキシドの存在が必須であり、エスシスジエン部や20位ケトンの存在、16、18位の立体化学、ラクトン環サイズが細胞毒性に影響を与えているものと推定された。

This study で は, cultivating cells swollen sores に す seaborne る kill cell activity お よ び サ イ ク リ ン dependency キ ナ ー ゼ 4 (cdk4) resistance against active を index に し て, Marine biological よ り active ingredient の 検 cable line を っ た results, types of 々 の active substances を see い out し た. 1). The new rules ブ ロ モ チ ロ シ ン ア ル カ ロ イ ド の 単 from と cdk4 resistance against role: blunt 縄 の sponge production Suberea sp. の extract よ り Suberedamine と B を 単 from し, tectonic を 帰 genus し た. Suberedamie と B に は, L1210 cell IC_ (50 > < 8.0, 8.6 mu g/mL) お よ び KB cells (IC_ < > 50, 10 mu > 9.0 g/mL) に す seaborne る cytotoxicity が recognize め ら れ た. The inhibitory effect of cdk4に on する is currently being discussed at 検 である. 2). The new rules マ ク ロ リ ド の 単 from と cytotoxicity: blunt 縄 production ヒ ラ ム シ の body よ り separation し た pyrrhophyta Amphidinium sp. を mass culture し, そ の extract よ り 19 お よ び 12 membered ring マ ク ロ リ ド Amphidinolide The chemical structure of T1 to T5およびWを単 is を and それら <s:1>. The chemical structure is を and ら に に た. Amphidinolide W められた and L1210 cells (IC_<50> 3.9μg/mL)に are が recognized for the bactericidal activity against the て. そ れ に し seaborne て Amphidinolide T1 ~ T5 は, L1210 cell (IC_ < > 50 ~ 18 mu 7.0 g/mL) に し seaborne て weak い cytotoxicity を shown し た. 3). Amphidinolide G お よ び H の tectonic active phase masato: blunt 縄 production ヒ ラ ム シ の body よ り separation し た pyrrhophyta Amphidinium sp. の extract よ り Amphidinolide G お よ び H の new rules class try compounds 7 kinds of を 単 し, そ れ ら の tectonic を 帰 genus し た. One party, Amphidinolide H(IC_<50> 0.0005μg/mL)に に に て て て, various induced reactions 応を and <s:1> eight <s:1> compounds を modulated た た. そ れ ら に つ い て, cultivating swollen sores L1210 cells と KB に す seaborne る kill cells activity を adjustment べ た result, 26 water acid base を protection し た compound お よ び 22 の three-dimensional straight body で は, cell toxicity に さ ほ ど variations change が な か っ た の に し seaborne て, 27 member ring ラ ク ト ン で は, about 1/50, 16, 17 - エ ピ body, 20 の also Yuan body, ジ エ ン department の パ ー オ キ シ ド body で は 1/300 と cytotoxicity の 顕 with low な が recognize め ら れ, ア リ ル エ ポ キ シ ド part の 6, 7 - ジ ヒ ド ロ body で は 1/1000, エ ポ キ シ ド ring の open loop body で は kill cell activity が recognize め ら れ な か っ た. こ の こ と か ら Amphidinolide H の cytotoxicity 発 now に は ア リ ル エ ポ キ シ ド の must exist が で あ り, エ ス シ ス ジ エ ン department や 20 ケ ト ン の exist, 16, 18 の stereochemistry, ラ ク ト ン ring サ イ ズ が cytotoxicity に influence を and え て い る も の と presumption さ れ た.

项目成果

K.Shimbo: "Amphidinolide W, New Twelve-Membered Macrolide from Dinoflagellate Amphidinium sp."J.Org.Chem.. 67. 1020-1023 (2002)

K.Shimbo：“Amphidinolide W，来自 Dinoflagellate Amphidinium sp. 的新十二元大环内酯”J.Org.Chem.. 67. 1020-1023 (2002)

J.Kobayashi: "Amphidinolides H2 〜 H5, G2, and G3, New Cytotoxic 26-and 27-Membered Macrolides from Dinoflagellate Amphidinium sp."J.Org.Chem.. 67(in press). (2002)

J.Kobayashi：“Amphidinides H2 ~ H5、G2 和 G3，来自 Dinoflagellate Amphidinium sp. 的新型细胞毒性 26 和 27 元大环内酯。J.Org.Chem.. 67（印刷中）。

M.Tsuda: "Suberedamines A and B, New Bromotyrosine Alkaloids from a Sponge Suberea sp."J.Nat.Prod.. 64. 980-982 (2001)

M.Tsuda：“Suberedamines A 和 B，来自 Sponge Suberea sp. 的新溴酪氨酸生物碱”J.Nat.Prod.. 64. 980-982 (2001)

T.Kubota: "Amphidinolide T5, a new 19-membered macrolides from a dinoflagellate and X-ray structure of amphidinolide T1"Thetrahedron. 57. 6175-6179 (2001)

T.Kubota：“Amphidinolide T5，一种来自甲藻的新型 19 元大环内酯和 Amphidinolide T1 的 X 射线结构”四面体。

J.Kobayashi: "Amphidinolides T2, T3, and T4, New 19-Membered Macrolides from Dinoflagellate Amphidinium sp. and Biosynthesis of Amphidinolide T1"J.Org.Chem.. 66. 134-142 (2001)

J.Kobayashi：“Amphidinolides T2、T3和T4，来自Dinoflagellate Amphidinium sp.的新19元大环内酯以及Amphidinolide T1的生物合成”J.Org.Chem.. 66. 134-142 (2001)