抗腫瘍性マクロリド・アンフィジノリドBの合成研究

抗肿瘤大环内酯类氨吡啶内酯B的合成研究

• 批准号: 11771372
• 负责人: 津田 正史
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11771372/
• 关键词: マクロリド; 抗腫瘍性; 構造活性相関; 渦鞭毛藻; 不斉ジオール化反応; Keck法; 不斉エポキシ化反応

本研究では、渦鞭毛藻Amphidinium sp.より単離した殺細胞活性を示す新規26員環マクロリド・アンフィジノリドBの全合成研究の一環として、C-1〜C-13セグメントおよびC-14〜C-26セグメントの合成研究を行った。1)アンフィジノリドBのC-1〜C-13セグメントの合成研究において、1,4-ブタンジオールを出発物質として、4工程でC-3〜C-7セグメントを合成した。一方、(2S,4S)-2,4-ペンタンジオールを出発物質として、Sharplessの不斉エポキシ化反応を用い、13工程でC-8〜C-13セグメントを合成した。C-3〜C-7セグメントとC-8〜C-13セグメントをカップリングし、8工程でC-1〜C-13セグメントを合成した。2)C-14〜C-26セグメントの合成研究は、3-メチルブト-3-エン-1-オールより不斉ジオール化反応を鍵反応として10工程でC-14〜C-18セグメントに相当するアルデヒドを合成した。一方、(2S,4S)-2,4-ペンタンジオールを出発物質として、Sharplessの不斉ジオール化反応を用い、10工程でC-19〜C-26セグメントを合成した。C-14〜C-18セグメントとC-19〜C-26セグメントをカリウムへキサメチルジシラジドを用いたアルドール反応を行い、さらに3工程を経てC-14〜C-26セグメントを合成した。3)C-1〜C-13セグメントの1位カルボン酸と、C-14〜C-26セグメントの26位水酸基をKeck法を用いてエステル化を行い、Stilleカップリング前駆体へと導いた。4)アンフィジノリドBの細胞毒性に関する構造活性相関の一環として、類縁マクロリドであるアンフィジノリドG、Hおよび類縁体5種を単離するとともに、アンフィジノリドHから化学誘導反応により6種の化合物を調製した。アンフィジノリドBの強力な細胞毒性の発現には、アリルエポキシド基の存在が重要であることが示唆された。

In this study, the cytocidal activity of Amphidinium sp. was demonstrated by the study of the total synthesis of C-1 ~ C-13 and C-14 ~ C-26 in a new 26-membered ring. 1) Study on synthesis of C-1 ~ C-13 compounds from C-3 to C-7 in engineering. A square,(2S,4S)-2,4-tetrakis (2S)-2,4-tetrakis (2S, 4S)-2,4-tetrakis (2S)-2,4-tetrakis ( C-3 ~ C-7 2) Synthesis of C-14 ~ C-26-C-14-C-26-C-14-C-18-C-18-C-14-C-18-C-C-18 - 18-C-18-C-18 - 18-C- A square,(2S,4S)-2,4-color separation material, Sharpless separation reaction material, 10 engineering C-19 ~ C-26 separation material synthesis. C-14 ~ C-18 3)C-1 ~ C-13 is the first amino acid group of C-14 ~ C-26, and C-14 ~ C-26 is the 26-amino acid group of C-14 ~ C-26. Keck method is used to determine the structure of C-1 ~ C-13. 4) The structural activity of 5 kinds of compounds related to cytotoxicities of B, G, H, and B was modulated by 6 kinds of compounds. The presence of a potent cytotoxic agent is important for the development of a novel drug.

项目成果

M.Sato: "Biosynthetic Studies of Amphidinolides G and H : Unusual Labelling Patterns in Feeding Experiments with ^<13>C-Labelled Acetates"Tetrahedron Lett.. 41. 503-506 (2000)

M.Sato：“Amphidinolides G 和 H 的生物合成研究：^ 13 C 标记乙酸盐喂养实验中的异常标记模式”Tetrahedron Lett.. 41. 503-506 (2000)

H.Ishiyama: "Synthesis of C-14〜C-26 Segment of Amphidinolide B"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1163-1166 (1999)

H. Ishiyama：“Amphidinolide B 的 C-14〜C-26 片段的合成”J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1. 1163-1166 (1999)

J.Kobayashi: "Absolute Stereochemistry of Amphidinolides G and H"Organic Letters. 2・18. 2805-2807 (2000)

J.Kobayashi：“Amphidinides G 和 H 的绝对立体化学”有机快报 2・18（2000）。

H. Ishiyama: "Synthesis of C-1〜C-13 Segment of Amphidinolide B"Tetrahedron. 55. 4583-4594 (1999)

H. Ishiyama：“Amphidinolide B 的 C-1~C-13 片段的合成”四面体 55. 4583-4594 (1999)。