シアル酸の新規修飾機構によるがん細胞の浸潤・転移の抑制

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血流中を高速で流れるがん細胞の浸潤や転移は、接着分子セレクチンがリガンド分子と結合して細胞接着を生じることから始まる。我々は、セレクチンリガンド糖鎖である、硫酸化シアリルLe^x糖鎖上のシアル酸残基の新規な修飾構造(サイクリックシアル酸と表す)を見い出した。サイクリックシアル酸を有する硫酸化シアリルLe^xはセレクチン結合能が極めて弱く、この代謝経路は細胞表層でのセレクチンに対するリガンド活性の強さを、ひいてはセレクチンを介した細胞接着を調節すると考えられる。本研究では、硫酸化サイクリックシアリルLe^xに特異的に反応するG159抗体を用いた発現クローニング法により、サイクリックシアル酸生成に携わる酵素、シアル酸シクラーゼの遺伝子単離を試みた。その結果、硫酸化サイクリックシアリルLe^xの発現を促進する複数の因子の存在が示唆された。現在、単離した各因子の同定と、それらの遺伝子をがん細胞に遺伝子導入し、がん細胞の浸潤・転移の抑制へ活用することを検討している。また、硫酸化シアリルLe^x発現細胞をカルシウムイオノフォアで処理することにより、硫酸化サイクリックシアリルLe^xが細胞表面に発現されることが確認された。がん細胞に刺激を加え、がん細胞の内因性シアル酸シクラーゼを活性化させることにより、浸潤・転移の抑制に応用する可能性についても検討を進めている他方、血管内の状態を再構築したフローシステムを用いた細胞接着実験系により、3種類のセレクチンの反応特異性の違いを詳細に検討し、糖鎖をになうコアタンパク質要求性等について従来提唱されてきたこととの相違点を明確にすることができた。各セレクチンの反応特異性の差異は、どのセレクチンがどのがんの転移に関与するかを明らかにする上で有用な情報になると考えられる。