肺癌特異的E1A発現条件下のNK4遺伝子発現増強による肺癌増殖の抑制

在肺癌特异性 E1A 表达条件下增强 NK4 基因表达来抑制肺癌生长

• 批准号: 13218007
• 负责人: 貫和 敏博
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218007/
• 关键词: 複製可能アデノウイルス; 組織特性プロモーター; secretory leukoprotease inhibitor; NK4; 癌遺伝子治療

我々はE1B55Kのみを欠損した増殖可能アデノウイルスが高い抗腫瘍効果を示す点に着目し、非小細胞肺癌の多くに発現しているSecretory leukoprotease inhibitor(SLPI)のプロモーターによりE1AとEIB19kをドライブするアデノウイルスベクター(AdSLPIE1A)を作製し、SLPIを分泌する非小細胞肺癌特異的な抗腫瘍効果を検討した。in vitro細胞培養系ではSLPIを分泌しない腫瘍細胞にE1A発現を認めず、SLPIを分泌する腫瘍細胞特異的にEIAを発現し、ウイルス粒子増加による感染細胞の増殖抑制を確認した。in vivoにおいてはSLPI分泌ヒト肺腺癌細胞をマウスに樹立し、AdSLPI.E1Aを腫瘍内投与すると有意な腫瘍増殖抑制効果を示した。更にAdSLPI.E1Aにより腫瘍特異的に発現したEIAが、同時に感染した非複製アデノウイルスベクターにtransに作用し、その腫瘍選択的蛋白発現量亢進をねらい、AdCMV.NK4(HGFを介する癌の浸潤・転移における腫瘍間質相互作用をブロックし、かつ新規血管新生抑制作用をもつHGFのN末ペプチドNK4発現アデノウイルスベクター)をこのAdSLPI.EIAに併用し、in vitor、in vivoでの腫瘍抑制効果の増強について検討した。in vitorの系ではEIA存在下によるウイルスの複製とNK4蛋白発現量の増加を認め、in vivoにおいてもマウス皮下腫瘍のモデルに対し単独投与より更に強い腫瘍増殖抑制効果を認めた。以上の結果は、AdSLPI.E1AとAdCMV.NK4との併用によって非小細胞肺癌選択的に強力な抗腫瘍効果を誘導しうることを示している。

I 々 は E1B55K の み を owe loss し た rights may yield ア デ ノ ウ イ ル ス が high い swollen sores unseen fruit を に す point with mesh し, non-small cell lung cancer more than の く に 発 now し て い る Secretory leukoprotease Inhibitor (SLPI) の プ ロ モ ー タ ー に よ り E1A と EIB19k を ド ラ イ ブ す る ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を (AdSLPIE1A) for し, SLPI を secretion す る non-small cell lung cancer specific な resistance swollen sores unseen fruit を beg し 検 た. Secretion of the in vitro cell culture system で は SLPI を し な い swollen sores cells に E1A 発 を now recognize め ず, SLPI を secretion す る swollen sores cell specific に EIA を 発 し, ウ イ ル ス particles raised plus に よ る infected cells inhibit を の raised colonization confirm し た. Secretion in vivo に お い て は SLPI ヒ ト lung adenocarcinoma cancer cell を マ ウ ス に し, AdSLPI. E1A を swollen sores cast with す る と to inhibit unseen fruit を な swollen sores raised colonization and shown し た. More に AdSLPI. E1A に よ り swollen sores specific に 発 now し た EIA が, at the same time に infection し た nonreproducing ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー に trans に し, そ の swollen sores on the amount of protein 発 now sentaku hyperthyroidism を ね ら い, AdCMV NK4 (HGF を interface す の る carcinoma infiltrating planning moving に お け る swollen sores mesenchymal interaction を ブ ロ ッ ク し, か つ new rules on angiogenesis inhibition を も つ HGF の N late ペ プ チ ド NK4 発 now ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー) を こ の AdSLPI. EIA に and し, in vitor, in vivo で の swollen sores inhibition of unseen fruit の raised strong に つ い て beg し 検 た. In vitor の is で は EIA in the presence of に よ る ウ イ ル ス の copy と NK4 protein 発 now quantity の raised を confess め, in vivo に お い て も マ ウ ス subcutaneous swollen sores の モ デ ル に し seaborne 単 alone cast with よ り に more strong inhibition of unseen fruit を い swollen sores raised colonization to recognize め た. . の above results は, AdSLPI E1A と AdCMV. NK4 と の and に よ っ て non-small cell lung cancer sentaku に strong な resistance swollen sores unseen fruit を induced し う る こ と を shown し て い る.

项目成果

Saito J, Nakai Y, Saijo Y, Nukiwa T, Aso N, Yamane Y, Nakabayashi T: "A phase II trial of oral UFT plus cisplatin (CDDP) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)"Lung Cancer. 31(2). 285-293 (2001)

Saito J、Nakai Y、Saijo Y、Nukiwa T、Aso N、Yamane Y、Nakabayashi T：“非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者口服 UFT 加顺铂 (CDDP) 的 II 期试验”肺癌。

Ishimoto O, Kawahara C, Enjo K, Obinata M, Nukiwa T, Ikawa S: "Possible oncogenic potential of DeltaNp73:a newly identified isoform of human p73"Cancer Research. 62(3). 636-641 (2002)

Ishimoto O、Kawahara C、Enjo K、Obinata M、Nukiwa T、Ikawa S：“DeltaNp73 的可能致癌潜力：新鉴定的人类 p73 亚型”癌症研究。

Maemondo N, Narumi K, Saijo Y, Usui K, Tazawa R, Nakamura T, Nukiwa, T: "Targeting Angiogenesis and HGF Function Using an Adenoviral Vector Expressing the HGF Antagonist NK4 for Cancer Therapy"Molecular Therapy. 5(2). 177-185 (2002)

Maemondo N、Narumi K、Saijo Y、Usui K、Tazawa R、Nakamura T、Nukiwa、T：“使用表达 HGF 拮抗剂 NK4 的腺病毒载体靶向血管生成和 HGF 功能进行癌症治疗”分子疗法。

Kimura Y, Takahashi K, Totsune K, Darnel AD, Ebina M, Nukiwa T, Sasano H: "Expression of urocortin and corticotropin-releasing factor receptor subtypes in the human heart"J Clin Endocrinol Metab. 87(1). 340-346 (2002)

Kimura Y、Takahashi K、Totsune K、Darnel AD、Ebina M、Nukiwa T、Sasano H：“人心脏中尿皮质素和促肾上腺皮质激素释放因子受体亚型的表达”J Clin Endocrinol Metab。

Pradono P, Tazawa R, Maemondo M, Tanaka M, Usui K, Saijo Y, Nukiwa T.: "Gene transfer of thromboxane A(2) synthase and prostaglandin I(2) synthase antithetically altered tumor angiogenesis and tumor growth"Cancer Research. 62(1). 63-66 (2002)

Pradono P、Tazawa R、Maemondo M、Tanaka M、Usui K、Saijo Y、Nukiwa T.：“血栓素 A(2) 合酶和前列腺素 I(2) 合酶的基因转移相反地改变了肿瘤血管生成和肿瘤生长”癌症研究。